高级别宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)进行宫颈锥切术治疗后能有效减少宫颈癌的发生率已成为共识,但CIN患者术后发展为宫颈浸润癌的几率仍明显高于普通人群,所以对CIN术后的处理与随访成为初筛后防治宫颈癌的又一关键问题。


1　CIN宫颈锥切术后处理和随访的必要性和常规模式


　　虽然CIN患者经宫颈锥切术治疗后其进展为浸润癌的发生率较未经治疗的患者明显降低,但仍显著高于普通人群。美国一项系统回顾性报道显示,CIN患者在治疗后20年内浸润性宫颈癌的发病率仍在56/10万左右,远高于一般女性5·6/10万的发病率。国内一项长达8年的大样本随访也显示,治疗后的CIN病例宫颈浸润癌的累计发生率明显高于同龄人群,这提示CIN患者在进行宫颈锥切术后,其后续的处理和随访仍十分重要。目前,CIN患者在宫颈锥切术后的处理,随切缘情况而有所不同,而较为公认的随访模式为6、12个月的HPVDNA检测,也可采用单独细胞学检查或细胞学与阴道镜检查相结合的方法进行随访。


2　CIN宫颈锥切术后不同切缘情况的处理


　　CIN,尤其是高级别的病变中,病灶常呈多中心性发生,各个发病点的病变程度也可不一致[1],所以即使切缘阴性者,在随后切除的子宫标本中仍可有病变存在。常用的醋酸试验、碘试验以及阴道镜等检查方法虽有助于宫颈表面病变及其范围的判断,但却无法了解颈管内的病变情况,而锥切毕竟不是切除了全部的宫颈组织,故切缘阳性和病灶残留在临床工作中实属难免。对CIN宫颈锥切术后切缘状况的意义也一直存在争议,故近年来国内外对锥切术后切缘阳性与持续性病变及复发的相关性研究相当活跃,较为普遍的观点认为宫颈锥切术后病理学切缘状况,是CIN持续性存在或复发的一个危险因素。目前将CIN宫颈锥切治疗后半年内仍发现CIN病变存在定义为病变持续存在或残存;而将治疗后无CIN病变,但1年后又发现CIN者定义为复发。基于CIN术后持续存在或复发的患者进展为宫颈浸润癌几率更高的共识,故大多数持此类观点的学者均认为锥切的切缘状态是CIN的一个重要预后因素,并认为对切缘阳性患者术后的处理及随访应更加积极。但值得注意的是, 在诸多此类研究中切缘阳性病例的残存率和复发率却不尽相同。稍早的Jain等(2001)曾报道切缘阳性者子宫标本病变残存率为23％~34％,而Bekkers等报道切缘阳性者残存率则高达60％~82％。复发率的报道差异则更为明显,Ng等曾报道切缘阳性患者复发率仅为9·1％,Ghaem-Maghami等[2]的研究结果表明切缘阳性患者有17·9％存在复发,而Lapaquette的研究结果则显示,切缘阳性者的复发率高达25％~50％。近年来,Tillmans等[3]对248例CIN宫颈锥切术后的随访观察发现,66例切缘阳性患者中,33例复发或病变持续存在,而182例切缘阴性者中仅12例发生CIN。当颈管切缘阳性时病变残留率可达53·1％,单纯宫颈切缘阳性者为11·8％。另有报道指出,在切缘阳性的患者中,病变残留率也与病变的严重程度相关,
CINⅢ的病变残留为19％,早期浸润癌的残留则为53·6％,差异有明显的统计学意义。出现如此明显差异的原因与宫颈锥切术后切缘阳性受诸多因素影响有关。
　　Barvara等研究表明,年龄、病变的程度和LEEP是宫颈锥切术后切缘阳性的高危因素。卢红鲜等认为,宫颈病变的严重程度、病变范围大、LEEP和绝经后是宫颈锥切术切缘阳性的高危因素。但也有少数学者的研究表明,切缘阳性与切缘阴性的患者相比较,在病变残留率和复发率上并无显著差异,切缘阳性时的病灶残留率为5·9％,切缘阴性的是5·3％,切缘阴性也并不能保证病灶完全切除。甚至有学者通过多变量因素分析认为,切缘状况不是残留病变的独立预后因素。目前普遍认为,CIN病变的残留与病变的程度、切缘阳性、切除深度、手术类型、颈管活检阳性、细胞核异质程度、炎细胞浸润、治疗后HPV状况、锥切体积有明显相关性。值得注意的是,评价锥切标本切缘准确性的影响因素还包括,病理医生的诊断水平和诊断标准是否统一、术者的技术、热损伤掩盖了切缘病灶、因组织标本切片的角度因素所致切缘假阳性等。
　　CIN锥切术后对手术切缘阳性者进一步处理选择何种方式,目前也存在争议。Wright认为,对切缘阳性的患者仅行液基细胞学、HPVDNA检测和定期阴道镜检查密切随访即可。
　　而2006年,美国阴道镜和宫颈病理学会(ASSCP)则推荐宫颈锥切治疗后切缘阳性或宫颈管内仍存在病灶的患者最好采用阴道镜检查与宫颈管内活检的方法进行随访,间隔时间为4~6个月。如锥切术后宫颈切缘或术后宫颈管内活检证实病灶存在时,可采用再次诊断性锥切术;如不能或难以再次实施锥切术时,可采用子宫全切除术治疗。而对于复发或持续活检证实的CINⅡ或CINⅢ患者,可以重新行诊断性锥切术或子宫全切术治疗。但持不同意见的学者认为,宫颈锥切切缘阳性不是再次手术的指征,只要能密切随访,切缘阳性的CINⅢ是可以保守治疗的,只有那些切缘阳性且无随访条件,随访中宫颈细胞学、阴道镜检查、组织学检查异常者应再次手术[4]。由此可以看出,虽然已经明确宫颈锥切术后切缘阳性是CIN病变持续存在或复发的危险因素,但是目前对其处理方法却不一致,最保守的处理方法是密切随访,行液基细胞学、高危型HPVDNA监测及定期阴道镜检查。对CINⅢ切缘阳性者最积极的处理是国际妇产科联盟(FIGO)《妇科恶性肿瘤分期及临床实践指南》中推荐的按照ⅠB1期宫颈癌处理,即行改良广泛性子宫切除加盆腔淋巴结切除术。处理方式选择从无创伤且简单易行的随访到宫颈癌根治手术,这给医师与患者在治疗选择上带来了困惑。目前大多数学者比较认同的处理方式是,为了避免宫颈锥切术后切缘阳性,在锥切术前,应该在阴道镜下确定手术范围,尽量做到手术完全切除病灶;对于年轻或有保留生育功能意愿的CIN锥切术后切缘阳性的患者,都应尽量保留子宫,可以采用行液基细胞学、高危型HPV监测及定期阴道镜检查等方法密切随访,必要时可再次行宫颈锥切术,应尽量避免行子宫切除术;对于确需或者强烈要求切除子宫的CINⅢ患者,也应在排除了浸润癌的诊断后,方可选择子宫全切除术。
　　CIN宫颈锥切术后切缘阴性患者的复发风险明显减小,Reich等报道切缘阴性的患者99·65％无复发,杨佳欣等对年轻、宫颈锥切组织切缘阴性的宫颈原位癌患者进行了平均32个月的随访,未发现病灶持续存在或复发者。因此认为对于该类CIN患者,宫颈锥切治疗已足够,无需其他进一步处理,但长期密切的随访仍是必须的。Paraskevaidis等就曾报道切缘阴性的患者复发率可达5％,而Sandweiss等[5]研究结果表明,锥切术后切缘阴性并不能保证术后细胞学结果阴性或无重度鳞状上皮内病变,甚至所有切缘阴性的患者中9·4％曾有细胞学结果为重度鳞状上皮内病变(HSIL)和重度非典型鳞状细胞
(ASC-H)。但目前关于术后切缘阴性患者如何进一步进行有效合理的随访尚无统一的观点和模式,亦未发现长期大样本的调查结果。建议采用常规模式方法进行随访。


3　CIN宫颈锥切术后HPV感染阳性的处理


　　众所周知,高危型HPV持续感染是宫颈癌发生发展中的最重要致病因素。已有大量研究证实,术后高危型HPV持续阳性的CIN患者锥切术后残留或复发CIN病变的风险性增高。近年来,高危型HPVDNA检测作为一种新方法用于CIN锥切术后的随访,90％以上的高级别病变伴有高危型HPV感染,锥切可能切除CIN病灶而治愈CIN,但却不能因为切除所有感染的上皮而消灭HPV。文献报道HPV检测对预测CIN病灶残留和复发有重要的临床意义,高危HPV的持续存在,比细胞学和切缘阳性预测持续病变或复发病变的准确性更高,阴性预测值为100％,阳性预测值为31％,敏感性为81％,特异性为72％,
尤其在锥切术后进行细胞学和阴道镜检查困难时更具优势。
　　Debarge对205例CINⅡ~Ⅲ患者的前瞻性研究报道指出,锥切后HPVDNA检测阴性者在平均14·9个月的随访中无一例复发,而HPV阳性者中有6％复发。另有学者对54例CINⅢ患者的研究报道指出,宫颈锥切后复发的15例均为HPVDNA阳性。在切缘阳性患者中,如治疗后HPV阴性,则残留病灶的风险可以忽略,而HPV持续阳性,则有46％~73％的复发或病灶残留,提示HPVDNA监测可作为预测那些治疗后将会复发的CIN残留病灶的标记物。因此大多数学者认为,对于宫颈锥切术后切缘阳性但希望保留子宫的患者,最好采用HPVDNA检测和阴道镜随诊,如随访中HPVDNA阳性且阴道镜检查有异
常,在充分告知患者知情的情况下,根据患者的病变程度、年龄、随访条件、个人意愿,可选择继续随诊、再次宫颈锥切、宫颈部分切除、全子宫切除等方式治疗。
　　系统性回顾表明,采用HPVDNA检测方式对CIN术后患者进行随访优于细胞学的随访方式。在治疗后第6个月进行HPVDNA检测的方式来确认复发的或持续存在的CIN,对比细胞学检查其整体敏感性可以达到90％,而细胞学检查只有70％,甚至在第24个月时进行检测,该指标仍然可以维持在这个水平。还有学者认为,采用两者结合的随访方式,其敏感性会更高。
　　对于HPVDNA检测阳性或重复细胞学检测结果为ASC-US或更重的患者,推荐采用阴道镜检查加宫颈管内活检的随访方式。但需强调的是,对于HPVDNA结果阳性的患者,不能仅仅根据1次HPVDNA检查的阳性结果,而无其他检查(细胞学、阴道镜、组织学)的情况下就实施重复锥切术或子宫全切除术。而对于HPVDNA检测结果为阴性或者重复的细胞学检查结果连续2次为“阴性鳞状上皮内病变或癌变”的患者,则推荐采用每12个月1次的常规筛查,至少持续20年。CIN锥切治疗后的复发多出现于术后2年内,建议术后第1年每3个月随诊1次;第2年每6个月随诊1次;以后每年1次随诊,连续10
年,再回归到常规筛查过程。
　　在参考上述循证医学依据进行随访方式选择的同时,医生还应充分考虑到患者的病变程度、年龄、对生育功能的要求、个人意愿及随访条件等因素,特别是针对我国卫生医疗条件相对滞后,病例随访的条件存在一定限制、患者随访意识不强等现实情况,更应遵循个体化处理原则来作出综合判断,选择出合理有效的再处理和随访方式,以期提高CIN患者生存质量和降低宫颈癌的发病率。