与社会的和谐、与环境的和谐是人类心理、生理健康的重要元素。与环境和谐中,内外环境错综复杂,机体要调动各种机制来识别、适应和改造环境。人类与致病微生物之间的争斗未曾停止过,而且呈“道高一尺、魔高一丈”的严峻趋势。2002年的冠状病毒感染(SARS)以及现在的甲型H1N1病毒的感染就是一个很好的例子。
　　围产期感染涉及到至少两个机体(母体-胎儿、新生儿乳儿)。因此其严重性不同于其他生理周期人群。


1　感染形成的环节链


　　形成感染必须具备三个环节,即病原体、传染途径及宿主,宫内感染的三个环节有其特殊性。
　　1·1　病原体　几乎所有的病原体均可引起宫内感染。随着对病原体检测、治疗的进展,围产期母婴感染的病原体也随之发生着改变。在20世纪60年代以前以革兰阴性杆菌如大肠杆菌、副大肠杆菌及金黄色葡萄球菌为主。产褥感染及胎儿、新生儿感染是孕产妇及围产儿死亡的主要原因之一。随着抗生素如青霉素、庆大霉素等出现,新的致病菌成为条件致病菌,以后成为致病菌如白色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌等。20世纪70年代以后病毒又成为感染的主角,此后支原体、衣原体、立克次体等陆续登场。
　　随着治疗药物及预防免疫制剂的发展,不仅改变病原体种类而且也使同一种病原体发生基因变化,产生耐药性增加了感染的严重性,改变了感染的结局,使感染性疾病更多、更难控制。
　　1971年,Nahmias提出的围产期感染病原体总称TORCH,是具有预见性的。TORCH中T(toxoplasma)代表弓形虫、R(rubella)代表风疹病毒、C(cytomegalovirus)代表巨细胞病毒、H(herpes)代表单纯疱疹病毒。对这些病原体研究已较成熟,无论是抗体的筛查、病原体检测与治疗,以及对胎婴儿的影响,宫内感染的诊断等都有一些措施, 尽管有些方面还不十分成熟,但已有了一定经验,而O(others)代表其他类的病原体,这为围产期感染开创了一个开放的空间、留下永不休止的悬念,围产期医学家要为“O”做永无终点的研究。近年来COX、EB病毒、细小病毒B19病毒、衣原体、支原体、李斯特病毒、B族溶血性葡萄球菌等等严重感染事件不断有报道。目前对于宫内感染羊膜腔微生物的检查,分离到的病原体:解脲脲原体、梭形杆菌及支原体、无乳链球菌、消化链球菌、金黄色葡萄球菌、加德纳菌、草绿色链球菌、类杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、奈瑟淋球菌、消化球菌等种类繁多。
　　1·2　宿主　宫内感染链中的宿主包括母体及胎婴儿这两群人,均是易感人群。
　　1·2·1　孕妇的免疫特点
　　1·2·1·1　阴道的微生物环境　(1)阴道的微生物群:可分为共生菌群和致病菌群。主要共生菌为乳酸杆菌、类白喉杆菌、棒状杆菌、未分类链球菌。而病原菌包括β-溶血性链球菌、葡萄球菌、肠球菌、梭形杆菌、拟杆菌、阴道加德纳菌、革兰阴性兼性厌氧菌等。(2)外源性阴道菌群:主要来源于外阴皮肤及直肠菌群,如:大肠杆菌、变形杆菌、假芽孢菌属、直肠球菌、肺炎克雷伯菌和沙门菌等,大部分为条件致病菌。(3)影响阴道菌群分布的因素。①雌激素及孕激素可使阴道上皮成熟,有屏障防御能力。激素可加速局部糖原合成,有利于乳酸杆菌的代谢,产生乳酸及过氧化氢,使阴道pH值保持在3·8~4·2之间,不利于致病菌的生长。②性生活及阴道内操作可将不同微生物带到生殖道内,如:淋球菌、沙眼衣原体、人支原体、解脲支原体等。精液可使阴道氢离子浓度降低,使阴道pH值偏碱,有利病原微生物生长,阴道内操作如内诊、手术、冲洗等可破坏阴道上皮完整性,降低屏障防御机能及改变阴道酸碱度。妊娠期冲洗还可增加病原体经宫颈上行感染[1]。
　　1·2·1·2　孕妇的免疫功能　妊娠、分娩及产褥期均处在免疫功能低下状态,为减少对胎儿的父源性抗原的排斥,孕妇要产生免疫容忍,胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮、胎盘生乳素(HPL)、甲胎蛋白(αFP)均有免疫抑制作用。  子宫蜕膜也可产生免疫抑制因子,而且还可产生中枢性免疫抑制,抑制T细胞产生功能,并产生封闭抗体。同样也降低了对病原体的免疫抑制作用。阴道内病原体滋生,如:假丝酵母菌、支原体、衣原体、细菌导致生殖道感染,为围产期垂直传播创造条件。
　　1·2·2　胎儿免疫特点　胎儿为围产期感染的另一个宿主, 无论是细胞免疫或体液免疫功能均不成熟。因此,对于致病微生物缺乏免疫识别、免疫抑制能力,甚至可与病原体共生,产生免疫耐受,造成宫内感染的不良结局[2]。母体IgG可经胎盘转运到胎儿,这在胎儿早期就可获得,主要通过滋养细胞膜表达Fcr受体与IgGFc段特异结合,进入到滋养层细胞内并排到胎儿血循环内。
　　孕28周滋养层组织内即有IgG,并随胎龄增长而增加,这种机制相当于对胎儿的一种被动免疫,对新生儿也有抗感染的作用。
　　1·3　传播途径　一般感染可通过水平传播,病原微生物侵入的门户可是各器官黏膜,如:消化道、呼吸道、生殖道黏膜,造成局部炎症,并可侵入到器官内部。皮肤也可以是病原体侵入的门户,通过皮肤损伤或手术、注射等医疗行为侵入皮肤,局部病灶也可深入皮下组织或进入血行。
　　以上两个侵入门户,病原体可进入血循环造成全身感染的播散。
　　第三个侵入门户即为血行传播,这是血液制品传播疾病的常见途径,如:病毒性肝炎,人类免疫缺陷病毒(HIV)传播等均是目前令人担忧的问题。
　　而围产期母婴传播是一种特殊方式———垂直传播,病原体侵入胎儿及胎儿附属物———胎盘胎膜。
　　围产期宫内感染微生物侵入途径可有经阴道、宫颈上行途径或经血行途径,通过胎盘侵入胎儿,也可由腹腔内感染通过输卵管逆行种植到宫腔内,以及宫腔操作不当将病原体带入宫腔,如:羊膜腔穿刺、脐带穿刺、绒毛取样、宫内介入治疗等。
　　上行感染是围产期感染、母婴传播的最常见途径。过程可分为四期:一期,阴道宫颈存在病原微生物如奈瑟淋球菌、支原体、衣原体或厌氧需氧菌阴道炎。二期,病原微生物经宫颈进入宫腔,在蜕膜组织中定植。三期,蜕膜炎发展为绒毛膜炎,病原体在绒毛膜、羊膜中定植,可穿透羊膜进入羊膜腔或侵入绒毛膜血管造成血管炎,并进入胎儿血循环。四期,进入羊膜腔后通过胎儿吞噬、呼吸运动及胎儿皮肤或血液而造成胎儿各系统感染及病原体血症或败血症。
　　胎儿将受到病原微生物的直接攻击,以及它们产生的毒性代谢产物而受到伤害。
　　以上围产期病原微生物垂直传播均已得到临床及实验室资料证明。许多情况孕妇并无感染临床表现,胎膜也是完整的,但羊水中微生物培养的平均阳性率可达12·8％(379/2963)[3]。这些孕妇比羊水培养阴性者更易发生早产、胎膜早破及绒毛膜羊膜炎。


2　宫内感染的严重后果


　　一旦病原微生物侵入宫腔造成绒毛膜羊膜炎及(或)胎儿感染,其后果取决于孕周、母亲及胎儿的免疫状态、病原体数量、毒力以及治疗效果。
　　2·1　严重感染可造成胚胎、胎儿死亡,造成流产、死胎、死产及新生儿死亡。早孕期严重感染也可使胚胎细胞不能正常分化,造成先天异常或严重宫内发育受限,也可抑制细胞有丝分裂,使染色体发生断裂、畸变。
　　2·2　慢性感染时,胎儿免疫系统受到干扰,产生免疫耐受, 使病原体长期生存,可在出生后造成器官功能障碍,如:视力、听力或神经系统发育障碍,可见于先天性风疹、巨细胞病毒、先天性梅毒及乙型肝炎先天感染等。
　　2·3　早产　许多研究证实,绒毛膜羊膜炎(无论胎膜是否破裂)均与早产有关,可靠证据支持炎性介质包括前炎性细胞因子白介素(IL)-1β,肿瘤坏死因子(TNFα),趋化因子如IL-8及抗炎症细胞因子如血小板活化因子、前列腺素和花生四烯酯氧化酶代谢物均与感染引起早产有关。感染通过细菌产物如毒素、前炎性细胞因子及炎性介质激活羊膜、绒毛膜和蜕膜产生前列腺素,而且胎儿的促炎性细胞因子释放对宫缩发动也有积极作用。
　　早产实际上是胎儿一种反应性保护机制,如不能启动相应的炎性反应就可能会胎死宫内。
　　2·4　胎儿宫内发育受限　如感染在妊娠早期,杀伤部分胎儿细胞,未造成流产或先天缺陷,但可造成宫内生长受限。如无症状性菌尿症是胎儿生长受限、孕妇妊娠期高血压疾病的潜在因素。
　　2·5　胎儿炎症反应综合征　炎症反应是机体受到病原体或缺氧、创伤等侵害时做出的积极反应以维持内环境的平衡。胎儿受到以上因素攻击时,也会产生免疫反应以抵制外来的侵害,但这种反应受代偿性抗炎反应调控,二者平衡可使炎症局限,但当炎症反应大于抗炎反应时,炎症反应时间延长、过度可造成炎症自身放大的失控性连锁反应。主要表现为细胞活化、炎性介质增多、白细胞和内皮细胞粘附增强,播散性炎性细胞活化。主要炎症介质包括:细胞因子、花生四烯酸代谢产物、血小板激活因子,并出现氧自由基和脂质代谢产物增多,各种物质相互作用,造成促炎介质不断增加,炎症反应不断扩大,形成瀑布样连锁反应,引起广泛性组织细胞受损坏死,失控性的炎性反应造成多器官功能损害[4]。
　　围产儿死亡、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征、脑损伤、继发性脑瘫、支气管肺发育不良、新生儿坏死性小肠结肠炎、胎儿新生儿甲状腺功能低下等均与胎儿炎症反应综合征有关。
　　脐血IL-6≥11ng/L,临床病理证实脐带炎作为确诊标准,脐血C反应蛋白(CRP)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)升高,羊水中白细胞计数及嗜中性白细胞增高,也可作为间接证据。


3　宫内感染的三级预防


　　已证实宫内感染是造成围产儿不良结局及远期致残率的原因之一。为提高出生人口素质,宫内感染的三级预防成为围产医学中急需研究及解决的重要问题。要针对感染形成链中的三个环节阻断感染发生。
　　3·1　一级预防即病因预防是根本的预防　对于宫内感染而言,从控制感染三环节切断感染链是关键。阻断感染传播途径是预防医学对流行病预防的重要手段,有丰富经验。
　　宫内感染传播是垂直传播,重点要阻断母亲感染的传播。围产期一般感染性疾病阻断传播的方式同一般人群,但性传播是主要传播形式。因此,应做好健康教育,进行安全性生活、杜绝性乱教育,并对性传播性疾病及性病在孕前进行筛查及治疗。对垂直传播性疾病如病毒性肝炎、病毒(TORCH)、支原体、衣原体等常见主要宫内感染病原体在孕前筛查治疗,如无IgG抗体,须在孕前注射疫苗,如:乙肝疫苗,风疹、水痘、麻疹疫苗及当地流行病的疫苗,产生抗体后再妊娠。
　　对于孕妇的健康,提高免疫功能还需从健康的生活方式、习惯行为、科学合理的营养、运动及自我保健意识提高等方面加强。
　　3·2　二级预防为对围产期感染早期诊断　目前同样存在许多困难,如病原体确定;感染状况的判断,如原发感染还是复发感染,急性感染还是恢复期感染、慢性感染或携带状态;对围产儿影响等。特别宫内感染状况的确诊,程度判断及预后判断仍然存在难点。特别对于新的致病病原体的确定还存在难点。
　　基础医学在这些方面已有很大进展。
　　对临床可疑或诊断宫内感染者应在分娩时取羊水或胎儿出生后做脐血检查CRP、IL-6、MMP-8及病原体检测。胎盘是胎儿在宫内的“病历”,许多异常都写在胎盘上,胎盘组织学检查有无绒毛膜羊膜炎及脐带炎、并作胎盘免疫组化了解病原体,这样有利于新生儿针对性治疗,改善近期和远期预后。
　　3·3　三级预防即对发病者的有效治疗　改善母子预后有赖于新的抗感染药物及病原体对药物敏感性的研究及分析。目前抗生素滥用,使用不规范及病原体的耐药等,使许多感染性疾病不能得到有效控制,对宫内感染治疗更存在治疗途径、疗效判断等难点。
　　综上所述,宫内感染的防治将是围产医学中一个不衰的主题,不得懈怠!