妊娠期皮肤疾病

　　妊娠期妇女可以发生多种生理性和病理性的皮肤改变，其原因多与妊娠期体内皮质类固醇激素、雌激素及雄激素水平改变以及相关免疫、代谢状态有关。本文从妊娠期皮肤生理性改变，受妊娠影响但非特异性的皮肤疾病，妊娠期特有的皮肤病三方面作一综述。
1 妊娠期皮肤的生理性改变
1.1 色素沉着
　　约发生于90％的孕妇，常见局限于乳晕、腋下、外阴及肛门周围、腹正中白线等处，色素沉着多出现于妊娠早期并呈进行性加重直至分娩，分娩后可自然消退但多不能恢复至原来的颜色。
1.2 黄褐斑
　　是发生在孕妇颜面部的色素沉着，约发生于50％ ～ 75％的孕妇，多发生在妊娠中期，虽然大多数可在产后1 年内消失，但也有报告30％的人10 年后仍持续存在。
1.3 色素痣
　　有些孕妇妊娠前已存在的色素痣在妊娠中加深，有些痣可增大，并可产生新痣，损害可有某种程度的减退。
1.4 妊娠纹
　　约发生于90％以上的孕妇，主要分布于腹部，亦可见于胸、背、臀部及四肢近端，通常在妊娠6 ～ 7 个月时出现，开始为紫红色或暗红色，以后为白色或皮肤色，稍显凹陷，终生不消退，但无明显不适症状。
1.5 牙龈增生
　　几乎发生于所有孕妇，常见于妊娠初期开始，至第9 个月达到高峰，分娩数日至数周内消失，这种齿龈的变化可引起肿瘤样增殖，临床上呈肉芽肿样外观。
1.6 蜘蛛痣
　　妊娠后期出现，好发于颈部、眼周及上肢，分娩2 ～ 3 个月后，其颜色可变淡，但往往不能完全消退。
1.7 多毛与脱发
　　多毛见于妊娠初期，以上唇面颊最为明显，亦可见于四肢或背部，可伴有痤疮或其他男性化现象；脱发则以分娩后4 ～20 周内为明显，经6 ～ 15 个月可完全恢复。
1.8 掌红斑
　　出现于妊娠早期，分布在鱼际、小鱼际或整个手掌，为弥漫红斑或斑点状与在肝硬化中所见相同，指部常不累及。
　　此外，尚可见下肢静脉曲张，痔，软纤维瘤增多等。
2 受妊娠影响的非特异性皮肤疾病
2.1 因妊娠而好转的疾病
2.1.1 化脓性汗腺炎及Fox - Fordyce 病（大汗腺痒疹）由于大汗腺的分泌功能减退，妊娠期症状可减轻而趋于好转。
2.1.2 结节病
　　妊娠中其症状常有不同程度的减轻，原因不明。
2.1.3 银屑病
　　有人［2］对妊娠与银屑病的关系进行统计分析表明，大多数银屑病患者（76. 7％）在妊娠过程中病情会有变化，63. 3％ 的患者注意到妊娠期间病情有所减轻，87. 7％的患者分娩后病情有所加重，多在4 个月内，研究者认为是妊娠时的雌激素和孕激素的变化导致了免疫监视状态的变化。
2.2 因妊娠而加重的皮肤病
　　妊娠易使某些皮肤病加剧，这些皮肤病可概括为5 种类型：①感染性疾病，如念珠菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、尖锐湿疣、糠疹癣菌性毛囊炎、单纯疱疹、水痘/带状疱疹及麻风；②免疫功能发生变化的疾病，如红斑狼疮、系统性硬化病、多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）和天疱疮；③代谢性疾病，如迟发性皮肤卟啉症，肠病性肢端皮炎；④结缔组织病，如Ehlers - Danlos综合征：弹性假黄瘤（PE）；⑤其他疾病，如可变性红斑角化性皮病、蕈样肉芽肿、神经纤维瘤、艾滋病与恶性黑色素瘤。
2.2.1 感染性疾病
　　在正常妊娠时期，细胞免疫普遍存在免疫抑制倾向，因此某些感染可首次出现，可更多地发生或更为严重，妊娠时期念珠菌性阴道炎的发生率可增加10 ～ 20 倍，有报道妊娠前白色念珠菌感染可引起胎儿宫内感染死亡［3］。病母所生新生儿念珠菌培养可高达50％，新生儿念珠菌经产道感染，通常于产后数天，口腔和尿布区出现念珠菌性损害，控制真菌感染最好的办法是局部用药，咪唑类药物比制霉菌素更有效，它们对妊娠中期和晚期的胎儿无不良反应，连续7 天的治疗是有必要的［4］。尖锐湿疣在孕期能迅速生长，可产生大的赘疣从而阻塞产道，可用电干燥法、冷冻治疗或激光气化治疗。照射、免疫疗法和抗代谢药物等孕妇禁用。二氧化碳激光疗法并发症少，术后疤痕不明显，治愈率高，在门诊应用方便［5］，有报道妊娠26 周后患原发性皮肤粘膜单纯疱疹感染最终可导致疾病播散，但极为少见。播散性单纯疱疹病毒感染可引起肝炎、胰腺炎、心肌炎、脑炎和凝血病，孕妇和胎儿的死亡率高达50％。任何伴有肝炎、骨髓抑制及口腔或生殖器疱疹损害的孕妇，出现不明原因的发热，均应疑为单纯疱疹病毒感染，无环鸟苷静脉注射有效，但不能预防新生儿疾病。对孕妇活动性损害的新疗法为全身应用无环鸟苷，它对胎儿可有预防作用，并能有效防止复发，孕妇耐受性良好。
2.2.2 免疫功能发生变化的疾病
　　系统性红斑狼疮（SLE）的发作与高雌状态有关，提示本病是受激素调节的。妊娠时期有某些生理性改变，如肌痛、面、手和小腿水肿，掌和颧部红斑和毛发变化等，可与SLE 相混，抗核抗体也可呈阳性，有蛋白尿，但无LE 的其他特征。妊娠前病情缓解至少已3 个月和无明显肾病或心脏病的孕妇可很好地耐受妊娠，SLE 活动期妊娠大约有50％的患者在孕期病情加重，少数可致死亡或发生持久性肾损害［7］。孕期内首次出现SLE 表现的发病率高，然而有三分之二以上病例于产后病情缓解，以后可再次妊娠。SLE 能显著增加妊娠并发症，胎儿和新生儿疾病率和死亡率也有显著增加［8］。妊娠期SLE 治疗是复杂的，环磷酰胺和苯丁酸氮芥有高度致畸性，对有合适指征者，审慎应用并掌握强的松的剂量是安全的。硬皮病：妊娠时硬皮病无明显影响，反之亦然，但若有肾脏受累，则孕妇及胎儿危险性增加，有先兆子痫及肾功减退者，应中止妊娠。皮肌炎：孕激素使皮肌炎加剧，但妊娠伴有皮肌炎的患者，60％皮肌炎无变化，20％好转，20％加剧。
2.2.3 其它疾病
　　AIDS 对胎儿有破坏性影响，婴儿有高的AIDS 发生率，最近描述了一组畸形综合征，发生于AIDS 孕母所生的AIDS 或AIDS 相关综合征患儿，该综合征特征为：小头、眼距过远、方颅、扁鼻梁、斜视、矮鼻、青色巩膜和厚唇等。另外，有人［9］研究了妊娠对感染了HIV 妇女生存率的影响，其相对危险度分别为：死亡1.8，HIV 感染进展1.41，发展为HIV 并发症1. 63，CD4 细胞数目降至200 × 106 /L 以下0. 73。恶性黑色素瘤：妊娠使恶黑加重或恶化者不多，石原报告40 例育龄妇女，其中仅一例与妊娠明显有关。神经纤维瘤：可于妊娠时发生，原有损害可增多、扩大、有痛感或引致中枢神经系统损害。
3 妊娠期特有的皮肤病
　　传统的疾病分类包括：妊娠疱疹［pemphigeid（herpes）gestation，PG］，妊娠多形红斑（erythema multiforme of pregnancy），妊娠期天疱疮（pemphigus of pregnancy），妊娠期结节性红斑（erythemenodosum of pregnancy），妊娠期瘙痒性毛囊炎（pruritic folliculitisfolliculitisof pregnancy，PFP），妊娠期多形疹（polymorphic eruption of pregnancy，PEP），妊娠痒疹（prurigo Gestationis），妊娠丘疹性皮炎（papular dermatitis of pregnancy），妊娠瘙痒症（prurigo of
pregnancy，PP），环形痒疹（prurigo annularis）等等，但由于对其病因和病理缺乏深入了解，分类存在重叠现象，因此，Roger 等（1994 年）建议将妊娠期特有皮肤病分为三类：①妊娠疱疹；②肝内胆汗淤积症（in trahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）又称妊娠瘙痒症（pruritus gravidarum）；③妊娠期多形疹，包括妊娠多形红斑、妊娠期瘙痒性毛囊炎、环形痒疹、妊娠早期瘙痒（early onset，PP）及迟发瘙痒（late onset，PP），妊娠丘疹性皮炎，妊娠痒疹、妊娠瘙痒性荨麻疹性丘疹团块（pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy）和妊娠中毒性红斑（toxaemic
rash of pregnancy）。
3.1 妊娠疱疹
　　妊娠疱疹（PG）是一种罕见（发病率约1/4 000）的发生在妊娠期和产后的红斑、丘疱疹或疱疹样皮疹，且再次妊娠时又复发。
　　本病最早可于妊娠头3 个月发病，但多数发生在妊娠4个月之后至足月，分娩后缓解，于产褥期消失者居多，最晚于产后8 个月消失，再次妊娠又复发。病因与发病机制尚不清楚，但已知本病与疱疹病毒无关，是胎盘内非正常表达的MHCⅡ分子诱发免疫反应后，皮肤内发生的交叉免疫反应，属于自身免疫性疾病。皮疹常出现于四肢，尤其是手和足，也可累及躯干前表面，头和颜面，但很少累及粘膜，皮损呈多形性，开始为红色荨麻疹样红斑，以后成为丘疱疹，直至形成疱壁紧张，排列成环形的大疱，常伴有严重的烧灼感或瘙痒，致使孕妇坐卧不安，大疱破溃后结痂，愈后遗留色素沉着。皮损常新旧并存。皮肤组织病理学可见红斑和水肿部位真皮血管周围有多量嗜酸性粒细胞和单核细胞浸润，真皮乳头明显水肿，表皮内可见嗜酸粒细胞、细胞水肿和海绵形成，基底细胞局灶坏死，导致表皮下大疱形成，大疱内及其周围有明显炎细胞浸润，主要为嗜酸性粒细胞，皮损周围皮肤直接免疫荧光试验示补体C3 沿基底膜带呈线状沉积，用过氧化物酶标记的免疫电镜显示补体C3 的局部位置以及IgG 出现的位置是在基底膜透明板内，这与大疱性类天疱疮相同，皮损周围间接免疫荧光试验证明仅少数病例存在抗基底膜抗体IgG，已知妊娠疱疹因子是耐热的IgG，在体外能将正常人血清中的补体C3 固定在正常人皮肤的基底膜区。
　　关于本病对胎儿的影响，有报道称与正常妊娠相比，早产儿和低体重儿比例增加，但原发流产和胎儿死亡的机会并未增加，然而，对患病孕妇的治疗却不容忽视。病情较轻，瘙痒重者，可选用对胎儿无害的抗组胺药或镇静药，严重者可选用口服泼尼松，但长期服用对胎儿不无影响，皮损局部可涂擦外用药，如止痒水、止痒酊或芦甘石洗剂等，糜烂面可涂1％龙胆紫液。
3.2 妊娠瘙痒症
　　孕妇发病率0.06％ ～ 0.43％，再次妊娠复发率47％，口服避孕药也可引起瘙痒发作，85％患者是由于妊娠期胎盘产生的内源性雌激素和孕激素大量增加引起胆红素排泄的紊乱所致，瘙痒为弥漫性，无原发疹，偶尔严重，发生于妊娠末期，但亦可早至妊娠12 周即发生，瘙痒常于黄疸出现前2 ～ 3 周发生，分娩后瘙痒与黄疸迅速消失，部分患者可无黄疸，除碱性磷酸酶与血清胆红素升高外，肝功能正常。
本病不引起孕妇死亡，但早产率高达30％，胎儿死亡率可为0％ ～ 37％，胎儿未成熟率为29％ ～ 33％，新生儿体重小于2 500g 者占30％，可能因为ICP 时，在胎盘绒毛间隙狭窄致胎盘氧储备力降低的基础上，由于宫缩、羊水胎粪污染等应激因素的作用，而致胎儿急性血氧灌注不足，发生严重缺氧而死亡。胎儿异常未见报道。
本病尚无有效疗法，对严重皮肤瘙痒病例可试用抗组胺药较安全，若无效可改用离子交换树脂消胆胺，但停药后易再发生瘙痒。新近有报道采用熊去氧胆酸治疗ICP 效果良好［12］。
　　本病应与其他妊娠期瘙痒性皮肤病鉴别，据Roger 等（1994 年）报道，3 192 位孕妇中皮肤瘙痒者51 位，而ICP 引起者有17 位（31.2％）。
3.3 妊娠期多形疹
　　妇女妊娠后3 月或直接在产后，常在腹部妊娠纹及其周围出现荨麻疹性皮损，并可泛发，首例报道，称此病为妊娠毒血疹，此后，又应用过多种描述性名称，如妊娠晚期痒疹、瘙痒性荨麻疹样丘疹，妊娠性斑块和妊娠中毒性红斑，但这些名称均未能概括皮疹的全部临床表现（丘疹、斑块、靶形损害、多环形红斑风团和水疱）。因此，有人（1989 年）建议称“妊娠多形疹”以概括这一类并未研究充分的表现多样的疾病。
　　病原学：PEP 是一种似乎仅与妊娠有关的炎症性皮肤病，此外，其病因不清，与变应性子痫前期或自身免疫现象均无关，患者的HLA 频率也无异常。Charles - Holmes 等人观察了14 例服用含雌、孕激素药丸的患者均无PEP 复发，此外月经的恢复也与PEP 复发无关。有研究发现患者血浆中肾上腺皮质激素的水平与正常孕妇相比显著减少［。13］
　　发病机理：早期荨麻疹样丘疹和斑块，有表皮和真皮上部水肿，伴有血管周围淋巴、组织细胞浸润，其中部分标本在浸润部位含有许多嗜酸性细胞，水疱损害多发生于极红的PEP水疱的组织病理常表现为明显的灶性海绵形成，偶尔也见表皮下水疱，在皮疹的消退期有灶性角化不全和棘层肥厚。这种随皮疹演变而发生的组织病理学变化，可解释以往报道的不一致性，PEP 免疫荧光（IMF）检查一般阴性，Charles - Holmes等人研究了50 例病人，均作了间接IMF，23 例作了直接IMF始终未见底膜上有C3 和IgG 沉积，至今，有关PEP 炎症浸润中单核细胞的标记特征研究尚很有限。
　　临床表现：PEP 是最常见的妊娠性皮肤症，发病率1/160，皮疹发生时间可从妊娠17 周至产后1 周，平均在妊娠36 周，病程为1 ～ 16 周，但皮疹极期不超过1 周，皮疹开始为荨麻疹样丘疹，常与妊娠纹有关，但皮疹形态有很大变化，除丘疹外，40％病例出现丘疱疹，20％病例有靶形损害，18％的病例有环
形和多环形风团，70％的病例皮损融合成片，分布广泛，随着皮疹的缓解，88％的病例出现细鳞屑和结痂，类似于湿疹。皮疹常起始于下腹部妊娠纹和其周围，尽管腹部为最好发部位，但脐周皮肤常相对不受累。股部、手臂伸侧是另一好发部位，
头皮、面、掌跖极少受累。
　　预后：除了荨麻疹性发疹引起的不适，母亲预后不受影响，胎儿预后良好，与正常人无显著差异。
　　治疗：由于PEP 为自限性疾病，并无严重后遗症，仅需对症治疗，局部应用温和的皮质类固醇霜剂可适当减轻瘙痒。