［摘要］：目的：探讨中西医结合对产后子宫复旧不良研究的关键与思路。方法：分析产后子宫复旧的分子过程，以及子宫内膜修复的启动、修复相关的因素，归纳产后子宫复旧不良病变的现代分子病理学演变及特征，探析子宫复旧不良中医临床证候特征以及传统有效方药的作用规律、机制。结果：产后子宫复旧不良中医药证治具有一定规律性，基于现代分子生物学等技术，对其“虚”、“瘀”证候实质及方药作用规律研究可能获取重要突破。结论：产后子宫复旧不良为主的产后病防治是中医妇科学重要特色内容之一，体现产后病机“多虚多瘀”，治疗“勿拘于产后亦勿忘于产后”理论的重要疾病，应积极开展研究，从而促进中西医结合妇产科学的全面发展。

　　产后病是中医妇科学理论体系重要内容之一，产后子宫复旧不良是诱发各种产后疾病的重要原因，诸如产后出血、感染，恶露不绝等，均严重影响妇女身心健康。目前中医学对产后病的深入研究甚少。临床运用中医药防治产后疾病治疗效果显著、颇具特色。益母草是活血化瘀调经名药，在产后子宫复旧及产后病治疗中尤为常用，但其“活血化瘀”、“祛瘀生新”促进子宫复旧的作用机制仍不清楚。


一、胶原降解是子宫复旧的重要步骤

　　分娩后子宫在2周多的时间里由产后1000~1200g降至100g，在产后5~6周恢复到未妊娠水平。子宫体及子宫内膜在分娩前后所经历的巨大变化与胶原降解（尤其是I型胶原降解），以及产后子宫内膜修复机制的启动等关系密切，基质金属蛋白酶（MMPs，包胶原酶：MMP1、8、13、18，明胶酶：MMP2、9，基质溶素：MMP3、7、10、11、12，膜型MMPs等）在胶原降解过程中扮演重要角色。MMPs是为蛋白水解酶，可降解细胞外基质（ECM）的多种成分如胶原、纤维连接蛋白、蛋白多糖、层粘连蛋白等。MMPs与其组织金属蛋白酶抑制物（TIMPs）相互作用，共同调节ECM的动态平衡，从而参与产后子宫内膜破坏与重建。参与人体多种生理和病理过程。研究表明MMP-1、2、3、11和TIMP-1的表达在大鼠子宫复原过程中变化不大，而MMP-7、10在复原早期含量较高，但迅速下降至检测不出，其中MMP-7的活性在大鼠子宫复原早期首次被发现，MMP-7基因突变的小鼠模型仍能完成妊娠分娩及子宫复原过程，但其MMP-3、10的表达明显增强，可能是机体对MMP-7缺失做出的补偿。

二、子宫内膜修复的启动及与修复相关的因素

　　产后子子宫复旧不良的机理，目前仍未明确。已知卵巢激素和激素受体与内膜修复、止血过程有关，但不能解决这些过程的所有问题。已知产后子宫肌层及内膜局部粒细胞和单核/巨噬细胞（MΦ）显著增加，粒细胞和MΦ）除可以合成分泌前列腺素E（PGE）、前列环素（PGI2）和纤维蛋白溶酶原激活剂（PA）外，还可释放松弛素，使内膜中的网状纤维分解，造成内膜松解、崩溃而脱落。脱落的组织以及革兰氏阴性菌内毒素-脂多糖（LPS）均可通过激活腺上皮细胞核因子κB（NF-κB，nuclear factor κB）引起肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）转录增多，二者又是NF-κB的激活剂，从而引起中性粒细胞（neutrophils，Neu）、MΦ、淋巴细胞NF-κB激活，通过TNF-α、IL-1的正反馈作用，NF-κB的激活进一步增加，形成级联反应，并激活MΦ内的一氧化氮合酶（iNOS），催化L-精氨酸生成一氧化氮（NO）。Neu通过释放大量的胶原酶、明胶酶、弹力蛋白酶、蛋白酶等，从而参与影响ECM胶原的合成/分解的动态平衡。胶原降解后的肽段，则可趋化和激活MΦ移向伤处，分泌多种生长因子。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）及LPS是Neu、MΦ重要趋化因子。近年研究表明，早期进入伤口的Neu可分泌碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、IL-1、TNF-α等，这些介质对MΦ的激活和分泌生长因子都有作用，并能激活成纤维细胞、角质细胞、内皮细胞，促进它们迁移、增殖、分泌。从而在组织修复启动中起重要作用。

　　已知产后子宫内膜的修复、止血过程与纤溶系统有关，血管内皮和平滑肌细胞可以分泌组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（t-PA），又可分泌纤维蛋溶酶原激活抑制剂1（PAI-1），PA和PAI之间的平衡对维持血液纤溶凝血系统的稳定至关重要，而且参与体内炎症、细胞迁移、组织修复、肿瘤浸润与转移、局部血管的形成等生理、病理过程。子宫内膜间质细胞PA和PAI-1平衡对局部出血止血过程具有重要影响作用。MΦ能够合成分泌PA，PA使纤溶酶原转变成纤溶酶，后者能直接分解细胞外基质（ECM）及激活基质金属蛋白酶（MMPs）等水解酶类，以促进经血纤溶及子宫内膜的剥脱；PAI与血管ECM结合能增强内膜细胞组织因子止血的效果。

　　目前有关产后子宫复旧及内膜止血修复的报告尚无。但蜕膜脱落与MΦ、Neu及其胞内iNOS、NF-κB以及其释放IL-1、TNF-α、NO、PA、PAI、胶原酶、明胶酶等，内膜细胞内NF-κB等因素之间存在互动关系，这些因素的互动变化与子宫平滑肌细胞缩复、蜕膜脱落、凝血修复过程密切相关。因此，似乎可以推测：脱落子宫内膜或细菌内毒素脂多糖（LPS）—>激活NF-κB—>转录IL-1↑、TNF-α↑—>进一步激活 MΦ、Neu—>激活胞内NF-κB、iNOS↑—>NO↑、PA↑、PAI↓、MMPs↑—>形成恶露或淋漓不止，并启动修复机制。

三、益母草、生化汤药理及其在产后子宫复旧中的作用

　　益母草为唇形科植物益母草（Leonurus heterophyllus sweet；leonurus japonicus Houtt.）的干燥地上部分，性味辛、苦、微寒，归心、肝、膀胱经，具有活血化瘀、调经、收缩子宫，利尿消肿之功效，辛开苦降，入心肝心，被称为“妇科经产要药”，因有益妇人而得名，尤为产后良药。其有效成分主要有生物碱类：全草含生物碱0.11％~2.09％，其中益母草碱（leonurilne）0.02％~0.12％，水苏碱（stachydrine）0.59％~1.72％和益母草啶（leonuridine）、益母草宁（leonurinine）。黄酮类包括洋芹素（aprgennin）芫花素及其苷、槲皮素（quercetin）、山柰素（kaempferol）及其苷、芦丁。二萜类：半日花烷型双二环二萜类化合物前西班牙夏罗草酮（前益母草素，prehispanolone, 9α-13R, 15,16-diepoxylabden-14-en-7-one）、西班牙夏罗草酮（益母草素，hispanolone）、前益母草乙素（preleo-heterin）。挥发油类，种子脂肪酸，以及多种微量无素。

　　临床及药理研究证明，益母草不同剂量其效用不同，小剂量促进子宫收缩，祛瘀通经，用于子宫出血及促使子宫恢复、减少恶露，以及月经不调、痛经、闭经等。抗血小板聚集及抗血栓形成，明显提高冠状动脉和心肌营养性血流量，减少心肌细胞坏死量，降低血管阻力，改善微循环，减慢心率，减少心输出血，对血管壁有直接扩张作用等。大剂量（超过30g）则通过利尿作用，用于治疗急、慢性肾炎水肿，营养不良性等多种水肿，对肾脏具有保护作用，其所含生物碱具有较好抗炎作用等。大剂量应用益母草具有肾毒性（3两，90克以上），但在中药学要求正常剂量下10~30克是安全的，常规剂量运用益母草未见不良反应的报告。

　　研究表明，妊娠早期子宫内膜间质细胞内Ca2+浓度增加，促进其蜕膜化等一系列效应，Ca2+通过与其受体-钙调素蛋白结合，促进细胞外Ca2+内流，降低宫腔内Ca2+浓度，有助于维持子宫静息状态，防止着床期子宫收缩，有利于胚胎着床和发育。益母草是否对细胞内、外Ca2+及其受体钙调素（CaM）具有调控作用？或通过该途径发挥调节子宫平滑肌张力作用？在临床上，益母草扩张血管，对子宫痉挛引起的痛经，具有缓解作用，那么益母草对子宫平滑肌的作用及其机制、以及与剂量之间关系如何，均未明确，这些问题的探明则有助于从另一角度理解益母草对子宫复旧的药理效应。

　　生化汤为产后要方，有“产后用生化”之说，其方载于《傅青主女科》，组成为：当归八钱（25g），川芎三钱（9g），桃仁十四枚（6g），炮姜五分（2g），炙甘草五分（2g）等。主要用于产后子宫复旧不良、宫缩痛，产后胎盘残留，产后调理，放置节育器及人流术、药流后阴道流血等产后病治疗作用可靠，也用于引产，对子宫肌瘤、子宫肥大、宫外孕、子宫内膜炎、卵巢囊肿、子宫内膜异位等均有一定治疗作用。临床应用过程发现，生化汤制成丸剂后，疗效反而下降，可能与药物剂量下降及释放缓慢及丢失大量挥发油类成分有关。药理研究表明，生化汤对抗外源性雌激素，并对子宫具有双向性调节作用，可使已烯雌酚所致子宫内膜增生程度减轻，细胞数量减少，复层排列渐趋消失，肌层的单纯性肥大渐趋消失，糖原含量接近正常。对卵巢切除后已烯雌酚所致子宫重量增加不仅没有对抗作用，而且还可以使子宫增重，并可使雌激素所致去势小鼠子宫壁炎症反应趋于消失等。生化汤能够加强子宫收缩，抗血栓，抗炎，提高泌乳量和受胎率等药理作用。

　　已知在经期应用当归，川芎等药物可致月经量过多，药膳如“当归蛋”等也不宜在经期服用，生化汤中重用当归到八钱，并配伍川芎和桃仁，活血化瘀作用颇强。中医妇科学认为产后病机主要以虚、瘀为主，虚者，气血虚，瘀者，胞宫瘀，以及产后心脏外周阻力增加产生的全身性“瘀”性表现等。而生化汤可能正是通过促进产后子宫残留蜕膜脱落，增加子宫局部胶原降解，从而促进子宫复旧，并启动子宫内膜修复机制。其抗炎作用及改善微循环作用等对产后心血管等系统恢复有宜。

　　临床运用生化汤及益母草，似具有植物雌激素样作用，如对卵巢卵泡发育，子宫修复（调经）等过程有作用，但植物雌激素一般均为异黄酮类，益母草生物碱为主要成分，黄酮类量较少，生化汤当归、川芎含有阿魏酸、三萜类等成分，这些成分可能与其调节卵巢功能存在联系。但益母草、生化汤均以“活血化瘀”功能为主，并以此达到调经目的，但具体作用的环节仍需进一步研究。目前有关益母草、生化汤有关药理研究结果与其促进产后子宫复旧（及子宫内膜止血修复过程）的临床应用尚未相称，活血化瘀，祛瘀生新的内在机制尚未明确。益母草、生化汤所含各类成分与其功能之间对传统功能之间关系如何，是否具有对应关系，探明这些问题，以及益母草、生化汤对子宫蜕膜崩解、排出恶露，调节子宫张力及对内膜修复、止血过程的影响作用，有助于探明中药 “化瘀”功用确切机制，并有助于解释传统中医“瘀血阻滞，血不归经”、“瘀血不去则新血不生”、“祛瘀则生新”等理论的科学内涵。