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闭经是妇科疾病中常见的症状,表现为无月经或月经停止。通常将闭经分为原发性闭经和继发性闭经。导致闭经的原因很多,卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF,即40岁前由于卵巢内卵泡耗竭或被破坏,或因手术切除卵巢而发生的卵巢功能衰竭)为其中一个十分重要的原因。流行病学调查显示,原发性闭经中POF占10％~28％,继发性闭经中POF占4％~18％。另外,在普通人群中,40岁以下POF发生率为1％,30岁以下POF发生率为0·1％。
POF性闭经增加了患病妇女身体和精神上的痛苦,严重影响其生存质量;而且近年来临床上有逐渐增加的趋势,因此引起了广泛的关注。
1 POF的病因
引起POF的病因复杂,特发性POF占高促性腺激素性闭经的81％,是POF的最常见类型,其他类型的POF涉及遗传、免疫、代谢异常、放疗化疗因素、感染因素、医源性因素及心理因素等[1]。
1·1 遗传原因 POF患者中约10％有家族史,提示存在家族遗传因素,可表现为原发性闭经,也可表现为继发性闭经。与POF有关的遗传学异常有染色体畸变和染色体基因突变。
1·1·1 染色体畸变 女性X染色体上的任何缺失都会引起POF,包括缺少一个X染色体(Turner综合征),多X综合征, X染色体部分缺失和X染色体-常染色体易位。Tun- rer综合征的核型中55％为“45,X”,其余45％为嵌合体,包括“45,X/46,XX”、“45,X/47,XXX”、45,X/46,XX/
47XXX”等[2]。不同的核型临床表现不同。嵌合型往往缺乏Tunrer综合征典型特征而仅仅表现为POF。多X综合征患者也极易发生POF,其机制尚不明了,可能与X染色体上维持卵巢的相关基因缺失有关。“47,XXX”的患者自发月经率为75％~85％,POF发生率为90％;“48,XXXX”的患者自发月经率为97％,POF发生率为50％[3]。目前认为X染色体长臂(Xq)和短臂(Xp)上分别存在与卵巢功能相关的关键区域:Xql3-q22,Xq22-q26,Xpl1·2-p22·1,是维持卵巢功能的基础。这些区域染色体的部分缺失、倒位及易位可引起卵细胞发生障碍,是引起POF的常见原因。此外,上述关键区域以外的一些X染色体畸变或X染色体与常染色体1,2,6,9,12,19和22之间的易位也可引起POF。
1·1·2 染色体基因突变 研究发现,与生育相关的基因突变也是POF的原因之一。在2000年,有两个基因被正式命名为POF的表达基因:FRAXA(脆性染色体综合征)和POF1B(位于Xq21近端)。这些基因发生突变会导致POF发生率增加。在对伴有卵泡减少的POF患者的遗传基因研究中,Schlessinger等[4]发现X染色体第3位点上一转录因子FOLX2的缺失会导致单倍体缺失,这可引起卵泡数量的减少。在常染色体上,已发现一组可能与POF有关的基因,包括FSH基因、LH基因和FSH受体基因、3号染色体短臂上的睑裂狭小基因、共剂失调毛细血管扩张基因等。由Atm/ckit基因编码的蛋白质为维持卵巢始基卵泡数量所必需,该组基因变异及其基因产物可引起始基卵泡的凋亡和数量减少。人类DAZL1是调节女性生育力和性细胞发育的候选基因,该基因突变可引起原发性闭经和POF。
抑制素(inhibin,INH)是由发育的卵泡中颗粒细胞分泌的小分子多肽,可选择性抑制垂体FSH的分泌。抑制素基因突变所致的抑制素结构和功能异常也是POF的病因之一。
1·2 免疫学因素 30％核型正常的POF发病原因是由于自身免疫性因素。卵巢自身免疫性损伤的确切发病机制尚未明确,可能是自身免疫功能亢进产生抗体,能识别卵巢构成的成分,通过抗原抗体反应导致卵巢损伤;也可能由于自身免疫性疾病,导致免疫功能紊乱后引起卵巢损伤。这两种途径最终导致卵巢性闭经。正常妇女血中可发现抗卵巢抗体(antiovarianantibody,AOA),但滴度较低;在病理情况下,抗体滴度增高,作用于卵巢抗原的特异性靶细胞,引起过度的抗原抗体反应,使卵泡过度闭锁,从而发生POF导致闭经。POF中AOA阳性率在不同的研究报告中为4％~69％[5]。这种较大差异可能是由于检测时疾病处于不同阶段、方法的不同和潜在的免疫靶相的多态性所致。合并其它自身免疫性疾病如Addison病、自身免疫性甲状腺炎等POF患者,AOA阳性率更高。有研究表明透明带是自身免疫性卵巢早衰的重要抗原。POF患者可能产生抗透明带的卵巢自身抗体(AzpAb)如ZP3,推测育龄妇女排卵过程中反 复的透明带破裂及吸收,使机体处于抗原刺激的敏感状态而产生AzpAb。在动物实验鼠类自身免疫性卵巢炎中,纯化的ZP3抗原可诱导卵泡耗竭和卵巢功能衰竭。
临床上发现,5％~30％的POF性闭经患者同时患有其他自身免疫性疾病,以桥本甲状腺炎最常见,其次为Ad-dison病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、突发性血小板减少性紫癜等[6]。POF可能是自身免疫性多腺性综合征(APS)的一部分,伴随着其他自身免疫性内分泌改变。对于POF与其它自身免疫性疾病的关系以及多种抗体间的相互关系,尚无定论,有待进一步研究。
1·3 代谢异常 POF性闭经患者常伴有高半乳糖血症,机制是调节半乳糖代谢的基因突变,引起红细胞内半乳糖-1-磷酸盐尿苷转移酶缺陷,使红细胞内半乳糖浓度升高,增多的半乳糖可直接损害卵母细胞的代谢产物,可引起卵巢实质性损害,导致卵巢性闭经;亦有学者认为半乳糖血症患者促性腺激素分子的糖链部分结构可能存在异常,导致低促性腺激素性闭经[7]。黏多糖病患者也容易发生POF性闭经,机制尚不完全清楚,可能与代谢产物对卵巢细胞的毒性作用有关。
1·4 放疗、化疗因素 放射治疗对卵巢功能有严重损害。 其主要表现是卵泡丧失、间质纤维化和玻璃样变、血管硬化和门细胞储留等,其影响取决于年龄、剂量及放射治疗的部位。研究发现,当卵巢受到的直接照射剂量<0·6Gy时,卵巢功能几乎不受影响;0·6~1·5Gy时,对40岁以上的妇女卵巢功能有一定影响;1·5~8·0Gy时,约50％~70％的15~40岁妇女可出现卵巢功能衰竭;>8·0Gy时,几乎所有年龄段妇女的卵巢将发生不可逆的损害。青春期卵巢对于放疗引起的生殖腺损害存在抵抗力。Wallace等[8]发现,导致不孕的有效照射剂量与年龄成反比:出生时为20·3Gy,10岁时为18·4Gy,20岁时为16·5Gy,30岁时为14·3Gy,这可能与“女性年龄越小,卵泡数量越多,卵巢血运越丰富,故抗射线损害能力越强”有关。骨盆以外部位的放射治疗导致POF的机会很小。60％~100％的患者可通过卵巢悬吊术将卵巢带离放疗部位而保留卵巢功能。
细胞毒性化疗药物也可导致POF。其中使用烷化剂发生POF的风险最高。化疗药物使卵巢包膜增厚,间质纤维化,但因存在大量的停止发育的原始卵泡,故停止使用化疗药物后,65％~70％的患者可以恢复卵巢的正常功能,恢复月经。化疗药物对卵巢功能及月经的影响与患者年龄、用药方法、药物种类及用药时间等密切相关。年轻患者由于卵巢内存在大量发育中卵泡,易受化疗药物的影响,但临床上观察到其用药后POF发生率低于年龄较大者,可能是因为卵泡数量相对较多所致。目前很难确切判断接受放化疗者发生停经的年龄及卵巢功能衰竭的可能性。
1·5 感染因素 儿童期、青春期患流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎,往往被认为是构成特发性POF的基础原因。幼女腮腺炎患者中5％因合并卵巢炎而导致POF。巨细胞病毒、水痘病毒感染后也可引起卵巢炎。
有研究发现,3·5％POF患者既往有水痘或其他感染史。故应重视腮腺炎、麻疹、水痘等疾病预防接种。但由病毒感染引起的POF的确切发病率不明。此外,严重的化脓性、结核性以及淋病奈瑟菌性盆腔炎也可以造成卵巢炎症从而导致功能减退。
1·6 医源性因素 几乎任何盆腔手术都有可能损伤卵巢,原因是影响其血液供应,或在该区域导致炎症。近年来有研究指出,手术前卵巢囊肿较大,术后残留正常卵巢组织过少和术中损伤较大血管是卵巢保守性手术后发生POF的主要原因。40岁之前切除一侧或部分卵巢,也可造成部分卵巢组织功能丧失而导致POF。过去认为切除一侧卵巢,对侧卵巢可以维持正常的内分泌功能。近年来的研究提示,一侧卵巢切除以后,卵巢分泌的激素下降,使垂体分泌的FSH升高,另一侧卵巢发生POF的机会增加。故行卵巢保守性手术时原则上不切除单侧卵巢,尽量保留正常卵巢,术中避免损伤卵巢主要血管,防止缝扎过紧。常规手术较介入手术相比发生此风险的机会小。骨盆介入技术如子宫动脉栓塞也有可能因影响卵巢的血运供应而导致POF。
1·7 心理因素 强烈的情绪刺激如长期焦虑、忧郁、悲伤、愤怒、恐惧等负性情绪,不仅可以在下丘脑水平影响垂体-卵巢轴,还可以直接影响卵巢功能,从而导致POF性闭经。
临床上偶可见因为受到巨大精神创伤而发生POF性闭经的病例,推测可能与潜在卵巢功能较差有关。
1·8 其他因素 其他原因还包括主动吸烟和癫疒间、首孕年龄滞后等。现有学者试图证实重金属、有机溶剂、农药、塑料、工业化学品、被动吸烟对女性生殖的影响,但尚缺乏确切的数据。
2 诊断
这些症状在原发性闭经的POF患者中相对少见。在体征,POF患者并无特殊表现,若存在由于染色体异常引起的原发性闭经,可有第二性征发育不全,如乳房发育不全,内生殖器未发育,阴毛、腋毛稀少甚至缺如等表现。一些POF患者可同时合并有自身免疫性疾病,则会有相应疾病的症状体征。
2·2 实验室检查
2·2·1 性激素测定 POF性闭经患者的最主要实验室特征和诊断依据是促卵泡激素(FSH)>40U/L,雌二醇(E2)<73·2pmol/L。其中最敏感的是血清FSH升高。需注意仅一次测定显示FSH水平升高不能说明卵巢功能完全衰竭,需要重复测定即间隔2个月,FSH持续升高才提示POF的可能。
应该注意的是,血清FSH水平并不能够一定反映卵巢中原始卵泡的数目,FSH升高只是窦状卵泡在发育过程中缺乏雌激素和抑制素的负反馈时的表现。
2·2·2 超声检查 卵巢体积反映卵巢状态,在FSH上升前即有改变。多数POF患者盆腔超声显示卵巢和子宫缩小,卵巢中无卵泡,但染色体核型正常的POF患者有1/3以上盆腔超声检查可有卵泡存在,对这种现象有两种解释,一种可能是卵巢中确有残存的卵泡,另一种可能是所谓“卵巢不敏感综合征”,即卵巢中有卵泡,但对FSH反应不敏感,因而卵泡不能发育。可能与卵巢中FSH受体缺陷有关,确切病因尚不清楚。超声检查还可发现有无生殖道解剖学结构的异常,如生殖道畸形、缺如等。此外,在早卵泡期用经阴道彩色超声多普勒观察卵巢基质血流也可预测卵巢对促排卵的反应情况。
2·2·3 卵巢活检 POF患者卵巢活检示淋巴细胞浸润,多有免疫性卵巢炎的改变。卵巢活检是侵入性有创检查,多难以接受,通过卵巢活检诊断卵巢炎或判断是否有卵泡存在对POF诊断的意义目前尚未肯定,因为卵巢活检对确认POF的分型没有帮助,而且有报道卵巢活检发现卵巢中缺乏卵泡者也有妊娠可能,故建议不常规进行。
2·2·4 其他检查 目前可通过促性腺激素释放激素(Gn- RH)类似物进行刺激试验和用氯米芬促排卵试验来判断卵巢功能。孕激素撤退试验意义并不大,因为有些POF前驱患者有时可以产生足够的雌激素而使孕激素撤退试验阳性。对一些继发性闭经未生育者及所有原发性闭经患者应进行染色体核型检查,对有Y染色体的患者应尽早行双侧性腺切除,以预防性腺肿瘤的发生。怀疑有低骨量和骨质疏松症者应进行骨密度测定。对可疑自身免疫性疾病患者应检查自身抗体、血沉、免疫球蛋白、类风湿因子等指标。有临床指征时,可进行甲状腺功能、肾上腺功能及血糖指标的测定。
3 POF性闭经的治疗
3·1 激素替代治疗 激素替代周期疗法是目前针对POF性闭经患者广泛应用的治疗方法,应用时间一般从确诊开始至自然绝经年龄(50岁左右)[5]。存在原发性闭经的POF患者,应尽早诱导青春期发生以促使乳房和子宫发育。有报道称每周期在使用黄体酮之前延长雌激素的用药时间有利于乳腺及子宫发育。对于继发性闭经患者,激素替代治疗可缓解或消除围绝经期症状,改善性功能及因雌激素缺乏引起的代谢异常,降低冠心病、骨质疏松及骨折的发生率。服药期间有规律的月经样出血,可使病人获得心理上的安慰。对于性功能的恢复,根据需要可阴道加用雌激素和雄激素。对有生育要求者,采用较大剂量雌激素以维持子宫发育及在短时间内使FSH抑制到正常水平,并定期停药以期待排卵的恢复。POF患者在确诊后仍有5％~10％的机会妊娠,但目前任何治疗措施均不能使妊娠率增加。
3·2 对于要求生育的POF性闭经患者的助孕治疗目前赠卵仍是惟一提高POF妇女不孕治疗成功率的方法。近年来卵巢移植技术发展迅速,其研究包括卵巢异种移植、卵巢异体移植和卵巢自体移植。但在技术上还有待突破,如目前的冻存技术尚无可遵循的统一标准、如何延长移植后的卵巢功能维持时间等。随着免疫移植学、卵巢组织冻存技术的发展,卵巢移植技术将成为解决女性内分泌和生殖障碍的可行方法。
3·3 免疫治疗 30％POF属于免疫性疾病,免疫抑制治疗能够恢复卵巢的功能。有报道临床应用免疫抑制剂如糖皮质激素治疗恢复月经和妊娠,但长期应用副反应大,疗效不确切,故目前不提倡广泛应用免疫抑制剂治疗。对自身免疫抗体阳性者,给予肾上腺皮质激素治疗,常用药物为可的松5mg/d或地塞米松0·75mg/d。抗心磷脂抗体阳性者,可应用阿司匹林100~400mg/d。对合并有其他自身免疫性疾病的POF,应注意积极治疗原发病。
3·4 心理治疗 POF性闭经是一类对于生存质量存在较重影响的身心疾病。POF性闭经患者不同程度存在焦虑、抑郁、愤怒、自尊心降低与性欲低下等诸多的心理卫生问题,因此,应尽早积极采取有效的治疗措施。临床医师应告知POF患者闭经的原因及治疗的方法,定期随访,使POF患者获得准确的治疗信息,给予必要心理支持,同时采纳心理学家的建议,并定期进行心理评估。
总之,POF是一类病因复杂、治疗难度较大的疾病,POF性闭经降低患者生存质量,给患者尤其是未生育的患者带来巨大痛苦。对于POF性闭经患者来说,早期诊断、早期治疗是阻止POF发展甚至恢复卵巢功能的关键。
