郁琦教授--HRT，尚不可取代

使用HRT，由来已久

    提及HRT的应用历史，郁教授讲道，HRT在临床上的应用只有40多年的历史，但是要追溯上去，其实有很久的历史了。早在100多年前，就已经有人开始采用动物卵巢提取物来缓解绝经妇女的潮热症状。1966年，美国医生威尔逊（wilson）撰写了一本与学术著作风格迥然不同的书——《永恒的女性》。他在书中写道：人生的规律是青春苦短，韶华难留，对于女性尤其如此。但有一样神奇的东西却可以让女人永葆青春，永远迷人，这就是雌激素。女性需要补充她们在更年期失去的激素，就像糖尿病患者需要补充胰岛素一样。不久，此书就成为美国和世界很多国家的畅销书。从此之后，HRT也得以广泛的应用开来。

面对几大风险，HRT是否该引退？

    但是随着HRT的广泛应用，其风险问题也不断被发现。近年来的研究不断揭示HRT具有致癌、血栓形成等风险，尤其是2002年的WHI事件，更是让医学界感到震惊和恐慌。如今，“百万妇女研究”又指出HRT可增加卵巢癌风险，这一连串的打击是否会让HRT在临床上的应用因此而退却？郁教授指出，到目前的研究为止，还没有能够证明HRT具有非常显著的、确切的致癌作用。所以对HRT的应用不能“望癌而却步”。

    1.子宫内膜癌

    20世纪60年代，雌激素替代疗法（ERT）成为治疗绝经期症状的主要方法，但是在临床上经历了10多年之后，研究者发现，长期单独服用雌激素会导致子宫内膜癌发生率的增加。但是到了20世纪80年代，研究发现孕激素对子宫内膜有保护作用，从此之后，雌激素替代治疗发展成为雌孕激素联合治疗，HRT在临床中的应用进一步得到完善。郁教授指出，研究发现，加入孕激素之后反而使子宫内膜癌的发生率有所降低。HRT的子宫内膜癌风险问题其实已得到解决。因此，目前的指南推荐，对于有子宫的妇女应给予雌、孕激素联合治疗，而对于子宫已切除的妇女，则可以给予单独雌激素补充治疗。

    2.乳腺癌

    2002年7月9日，美国国立卫生研究院宣布，决定停止一项3年前开始的对16 600名妇女进行的HRT临床研究，即妇女健康启动（WHI）研究。理由是，与没有使用HRT的女性相比，使用者患中风、心脏病和乳腺癌的几率都增加了。WHI研究的主要研究目的是评价绝经后妇女长期应用雌、孕激素连续联合补充治疗的疗效与风险。研究对象为50～79岁的2.7万名绝经后美国妇女，平均年龄为63岁。整个试验将妇女分为3组：单纯应用雌激素(ERT)组，对象为已做过子宫切除术的妇女；雌、孕激素连续联合治疗（HRT）组；安慰剂组。

    研究结果表明：HRT组与安慰剂组相比，浸润性乳腺癌、心脏病、中风、肺栓塞的风险是增加的，其中浸润性乳腺癌的发生率超过了实验终止界限，因此被安全监察小组提前终止，但是ERT试验仍在继续。

    2004年，WHI单纯雌激素治疗组的研究又被提前1年终止。结果发现，雌激素补充治疗虽然未增加乳腺癌和心血管病的风险，但是也没有研究者预期所假设的心血管保护作用。

    WHI的这两个事件在国外引起了轩然大波，据称，在美国和英国，妇产科的电话几乎快被打爆。在中国，由于绝经期妇女使用HRT治疗的比率较低，所以并未引起太大的影响。但是，国内的专家也不能漠视这一问题，毕竟在国内需要接受HRT的妇女还有很多。

    此外，英国妇女自愿参加的全国性乳腺癌筛查观察性研究，即百万妇女研究，结果也表明，正在使用HRT的乳腺癌相对风险增加，这种风险会在停药后1～5年消失。
郁教授讲道，回顾性分析发现，其实HRT对乳腺癌的风险是很低的，这一点已在国内外达成共识。而且HRT是否确实增加乳腺癌风险，对此还存在争议。BMJ发表的一篇文章“Hormone replacement therapy and breast cancer: estimate of risk”中指出，个体危险度并没有想象中那么高，由于过度担心其危险性而停止治疗反而会降低生存质量。对这一点，郁教授也表示认可，HRT的致乳腺癌风险并没有那么高，而且通过低剂量、短时间使用也可降低这一风险。

　　3.血栓形成

    WHI的研究已表明，HRT可增加血栓形成风险。最近发表在Circulation杂志中的一项名为雌激素和血栓风险（ESTHER）研究指出，口服雌激素能增加绝经期后妇女的VTE风险。对HRT的这一风险，已得到学术界的认定。但是，郁教授指出，HRT的血栓形成风险在国外人群中较高，而对国内的人群较低，对这一差异已经可以肯定，但是为何如此，原因还未阐明。

    尽管这一风险在国内人群中较低，但是在临床应用中应严格排出禁忌证，避免增加血栓形成风险。

    4.卵巢癌

    目前对于HRT是否可增加卵巢癌风险尚无定论。之前有研究认为，绝经后高水平的促性腺激素对卵巢上皮细胞的持续刺激是促使其恶变的原因之一，因此，从理论上看，有理由认为ERT、EPRT应用可降低患卵巢癌的风险，但流行病学调查并不支持该观点，Burger报告服用HRT少于5年对患卵巢癌的相关风险无影响，而长期服用则RR在0.52～0.71之间，同时，流行病学调查也证实，服用ERT并不增加健康妇女患卵巢癌的风险。

    但是，从Lancet最新发表的百万妇女研究的新结果来看，HRT可以增加卵巢癌的风险。面对众说纷纭，医生应该何去何从？对这一问题，郁教授回答到，包括最新发表的百万妇女研究的结果在内，报道HRT可以增加卵巢癌风险的研究很少，所以，仅靠少数几项结果，而且与之前的研究不一致，所以并不能就此下出定论，认为HRT可增加卵巢癌风险。对这一问题，还有待更多的研究进行阐明。这一未确定的风险，尚不能影响HRT在临床中的地位。

　　HRT，尚不可取代

    郁教授指出，40年以来，关于HRT的临床益处已经可以明确的主要有3点：第一，对更年期症状有效。例如潮热多汗、睡眠障碍；第二，对生殖器萎缩有效。可有效缓解泌尿生殖道萎缩及相关的阴道干燥、性交疼、尿频和尿急；第三，可有效预防骨质疏松。在最早HRT应用到临床时未发现HRT的这一作用，但近年来的研究已经表明HRT可维持骨量，有效预防骨质疏松。

    此外，国内的主要研究结果也显示，HRT可显著改善绝经期症状，防治绝经后骨质疏松，改善泌尿生殖道萎缩症状及性生活，改善血糖、血脂和血流状况，短期治疗未发现乳腺异常。

    郁教授还强调，在符合适应证、没有禁忌证的情况下，HRT是到目前为止治疗更年期症状最为有效的方法。保健品、植物雌激素等均不可将其替代。而且，目前的研究尚不能证明HRT有显著的、可以明确的致癌风险。所以，HRT在临床中的地位尚不可被取代。


　　使用率低，医生责无旁贷

    但是，郁教授指出，虽然HRT的疗效可以明确，对于绝经期症状也是最为有效的方法，而且HRT在国外的使用率在30％以上，但根据最新的调查结果，HRT在国内城市妇女中的使用率不到5％。使用率为何如此之低？郁教授说，对于这一问题，一是由于患者缺乏这方面的知识，另一个原因是医生和患者都存在对HRT的误解。但最重要的责任在于医生。第一，医生没有向患者推荐HRT的治疗，没有向患者科学地解释HRT，调查表明，如果医生向患者介绍HRT的疗效，会有三分之一的患者接受治疗；第二，医生本身对HRT没有科学的认识，反而存在恐惧感。

    郁教授指出，目前尚存在的几点认识上的误区，包括：
①发胖：最早应用于临床中的激素是皮质类固醇，这类激素可以导致患者发胖，所以患者已经谈“激素”色变，认为雌激素和孕激素也会导致发胖，这是一个错误的认识。医生在开HRT处方时，应向患者科学地进行解释。

    ②依赖性：HRT治疗对潮热多汗尤其有效，但停药后症状又会出现，因此就有错误地认为HRT存在依赖性，这也是一个错误的认识。药物依赖性是指反复地（周期性或连续性）用药所引起的人体心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应，如吸毒。HRT停药后症状再出现只是表明需要继续治疗，而并不是强迫性的要连续用药。

    ③致癌：前文中已详细叙述，HRT并没有非常显著的、非常确切的致癌风险，而且这一风险也在停药、短期使用、低剂量用药的情况下可以降低，所以医生不应该形成恐惧心理，而是在相关指南的指导下，严格把握适应证和禁忌证，对患者进行个体化的治疗。

    针对这一问题，郁教授回答说，中华医学会妇产科学分会绝经学组近两年来陆陆续续开展了一系列的继续教育活动，针对不同层次的医生，开展相应的课程。郁教授说，虽然没有进行统计，但是可以看出，经过两年的努力，已经有更多的医生对HRT有了科学的认识，今后也将会有更多的患者从HRT受益。


结语

    虽然WHI及百万妇女研究曾经令医学界轰动一时，但是冷静下来分析，HRT的利还是大于弊的，关键是看如何合理地进行应用。随着国外大型研究结果的不断公布，国内妇产科领域的专家也组织起来，根据最新的研究结果对HRT的使用指南进行了修订，中华医学会妇产科学会绝经学组的专家经过讨论之后出台了《激素补充治疗临床应用指南》（2003），郁教授指出，在经过WHI的影响之后，学组的专家又于去年着手进行修订，新版的指南将于近期内推出，以指导国内的医生合理地应用HRT。HRT的临床价值应该得到肯定，同时对其风险也应科学地规避，这样HRT提高绝经期妇女健康水平的目标才会实现。

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百万妇女研究中卵巢癌和激素替代疗法

    背景：在英国，卵巢癌是女性中第4种最常见的癌症，每年大约有6 700人发病、4 600人因卵巢癌死亡。但是，目前关于卵巢癌风险与激素替代疗法（HRT）之间的关系了解尚少。

    方法：对英国百万妇女研究中、之前未患癌症或未行双侧卵巢切除术的948 576例绝经后妇女进行了随访，平均5.3年观察卵巢癌的发生率，平均6.9年观察死亡的情况。在招募受试对象时了解了HRT的应用情况，并随时进行更新。计算了卵巢癌的相对风险，根据年龄和子宫的切除情况进行分层，并根据居住区域的不同、社会经济学状况、绝经时间长短、生育情况、体重指数、是否饮酒以及口服避孕药的情况进行调整。

    结果：最后一次统计HRT的应用情况时，有287 143名女性正在使用（30％），186 751例是曾用者（20％）。在随访期间，共有2 273例卵巢癌发生，并有1 591例死于这种恶性肿瘤。正在用HRT者较未曾用者更容易发生和死于卵巢癌[发生卵巢癌的相对风险为1.20（95％ CI 1.09～1.32; P =0.000 2），死亡的相对风险为1.23（1.09～1.38; P =0.000 6）]。对于正在用HRT者，卵巢癌的发生率随着用药时间的延长而增加，但是不同种类、组成成分及给药方式之间无显著差异。HRT的风险在不同的肿瘤组织类型之间差异很大。对于发生上皮肿瘤的妇女，正在用HRT与未曾用HRT的相对风险，浆液性显著高于粘液性、子宫内膜样或透明细胞瘤，相对风险分别是：1.53（1.31～1.79），0.72 （0.52～1.00），1.05（0.77～1.43），或0.77（0.48～1.23）。曾用过HRT的女性卵巢癌风险未增加，在患病率和死亡率方面的相对风险分别是：0.98 （0.88～1.11）和0.97（0.84～1.11）。5年内，正在使用HRT和从未使用此疗法的女性中，卵巢癌标准发病率分别为：每千人中2.6(2.4～2.9)和2.2 (2.1～2.3)。也就是说，大约2 500名使用HRT的女性中有1例卵巢癌患者；死亡率为：每千人中分别为1.6（1.4～1.8）和1.3（1.2～1.4），也就是说，大约3 000位使用者中有1例死亡。

    解释：对于正在使用HRT的女性，患卵巢癌和死于恶性卵巢癌的几率都较高。从1991年开始，在英国，HRT的使用导致1 300例额外的卵巢癌发生以及1 000例病例额外因卵巢癌而死亡。