多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌疾病，其发生率约为6％。PCOS的临床症状主要包括月经失调、雄激素过多症(以痤疮为多见，此外还有多毛、脱发等)及卵巢多囊样改变。值得注意的是，PCOS患者普遍存在肥胖及胰岛素抵抗，患代谢综合征的风险是一般人群的6-14倍。口服避孕药(oral contraceptives，OCP)用于治疗PCOS已有多年的历史。随着OCP的广泛应用，该药对PCOS患者的利弊也日益受到关注。此外，不良的环境因素，包括不合理用药也会增加PCOS并发代谢性疾病的可能性，而合理的用药则会降低这种可能性。本文结合循证医学证据，对OCP治疗PCOS的作用，及对代谢及心血管系统可能的影响做一综述。

一、OCP的种类

　　OCP是含雌激素和孕激素的联合制剂，其雌激素成分几乎全部是炔雌醇。近几十年来，随着OCP的发展，其药物成分中的炔雌醇含量降至30-35μg，甚至低至15-25μg，WHO将炔雌醇含量≤50μg的OCP称为低剂量OCP。而OCP中孕激素的活性一代比一代强，如第1代OCP中的孕激素成分为炔诺酮和醋酸甲地孕酮，第2代孕激素的成分为左炔诺孕酮，第3代孕激素的成分为去氧孕烯[如去氧孕烯-炔雌醇片(商品名：妈富隆)]、黄体酮[如复方孕二烯酮片(商品名：敏定偶)]和肟炔诺酮，此外还有一些OCP含有特殊功效的孕激素，如含醋酸环丙孕酮的炔雌醇环丙孕酮片(商品名：达英-35)以及国外已上市的含屈螺酮的屈螺酮炔雌醇片(商品名：优思明)等。

二、OCP对PCOS的治疗作用

　　OCP用于治疗PCOS，能控制其月经周期，防止子宫内膜发生增生病变，起到保护子宫内膜的作用，并作为治疗其雄激素过多症的一线药物。其机制为OCP能有效地抑制黄体生成素(LH)的合成及分泌，从而抑制卵巢分泌雄激素，改善高雄激素体征。其中OCP的雌激素成分——炔雌醇能有效地促进肝脏合成性激素结合球蛋白(SHBG)，降低游离雄激素水平。含环丙孕酮的OCP，由于所含的环丙孕酮能抑制雄激素合成酶(细胞色素P450，P450c17α羟化酶)，因此可抑制肾上腺和卵巢来源的雄激素的合成；也能与靶细胞的雄激素受体结合。起到阻断外周靶器官雄激素的作用，故其抗雄激素作用较其他OCP强。此外，含屈螺酮的屈螺酮炔雌醇片，其中的屈螺酮是17α螺内酯的衍生物，结构类似螺内酯，具有抗皮质激素和抗雄激素的特性，能减少水钠潴留，有降低体重和血压的作用。

　　循证医学研究证据表明，OCP改善PCOS高雄激素体征的疗效显著，可降低血清游离雄激素水平，减少新的毛发生成及终毛的生长。用药3-6个月，50％-90％的患者痤疮可缩少30％-60％，对部位深的痤疮尤为有效；服药6-9个月后，改善多毛的效果明显。目前，关于OCP治疗脱发的研究资料不多，多采用OCP联合雄激素阻断剂治疗脱发。此外，OCP可缩小PCOS患者的卵巢体积，因此，服用OCP者卵巢囊肿的发生率较低。而且OCP通过控制月经周期.可治疗PCOS无排卵性功能失调性子宫出血(功血)。综上所述，OCP用于治疗PCOS有很多益处。但是对于PCOS患者，长期服用OCP的安全性并不确定。

三、OCP的各种成分对代谢、血液及心血管系统的影响

　　1.OCP对糖代谢的影响：研究发现，雌激素能够抑制高果糖饮食所诱导的空腹血糖水平升高、糖耐量异常。Campbell和Febbraio发现，卵巢切除的雌性Sprague-Dawley远交群大鼠(SD大鼠)的股四头肌对葡萄糖的摄取下降，糖原合成减少，而给予生理剂量的天然雌激素(17β雌二醇)后恢复正常，说明适量的雌激索能增强胰岛素的敏感性。Araujo等发现，口服1.25mg结合雌激素片(商品名：倍美力)的绝经妇女与口服O.625mg结合雌激素片的妇女比较，其胰岛素耐量试验的胰岛素敏感性指标明显下降，表明大剂量的雌激素可降低胰岛素的敏感性。而炔雌醇的活性较天然雌激素活性明显增强，但其对胰岛索敏感性的影响尚缺乏剂量学的研究。有研究发现，小剂量的17β雌二醇能增加肝脏和肌肉组织中胰岛素受体的数量和酪氨酸磷酸化水平。也能促进葡萄糖转运体从胞内囊泡向质膜转位，并可通过增加一氧化氮的生成及降低细胞胞质中钙离子浓度，从而改善外周的胰岛素抵抗；但大剂量的雌激素可能降低肝脏和肌肉组织中的胰岛索受体数量及酪氨酸磷酸化水平，并抑制葡萄糖转运体的生成，从而导致胰岛素抵抗的发生。

　　目前的研究也发现，某些孕激素对雌激素的良性作用有对抗作用，c帅pbell和Febbraio已证实，孕酮能抑制股四头肌细胞和脂肪细胞中葡萄转运体4的牛成，从而导致胰岛素抵抗。此外，具雄激素活性的孕激素能减少胰岛素结合位点并降低其亲和力，并抑制胰岛素受体的自身磷酸化；也可减少胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)及磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)等重要的胰岛素信号分子，最终影响葡萄糖的转运。导致胰岛素抵抗。最近有研究发现，天然孕激素及地屈孕酮对胰岛素的敏感性无上述影响。

　　2.OCP对脂代谢的影响：在脂代谢方面，雌激素能够抑制肝脂酶的活性。可减少高密度脂蛋白的降解，并促进载脂蛋白(APO)A1的合成；同时，通过上调肝内低密度脂蛋白受体，加速低密度脂蛋白的清除，从而降低低密度脂蛋白的水平，改善脂质代谢。孕激素成分可逆转雌激素的上述作用，进而降低高密度脂蛋白水平。

　　3.OCP对血液及心血管系统的影响：大量研究结果表明，雌激素能增加凝血因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ的数量，减少凝血抑制因子的数量，使纤溶活性增高，血浆凝同时间缩短，从而增加血栓形成的风险。值得关注的是，某些人工合成的孕激素能通过对抗雌激素促进肝脏合成性激素结合球蛋白的作用，进而引起获得性活化蛋白C抵抗，从而增加血栓形成的风险；此外，最新研究还发现，某些孕激素(如左炔诺孕酮)可通过活化糖皮质激素受体。从而下调血管内皮细胞中一氧化碳合成酶的活性，促进血小板的聚集，有促进血栓形成的风险。

　　天然雌激素能轻度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，而OCP所含的炔雌醇的上述作用较天然雌激素商70多倍，使服药者血浆中血管紧张素原、肾素、血管紧张索Ⅱ及醛固酮水平明显升高，并能引起血流动力学的改变，使血浆容积、心脏每搏输出量及心排出量增加，从而引起血压升高，故高血压患者应慎用或禁用OCP。

四、OCP对正常人群及pCOS患者代谢及心血管系统的影响

　　1.OCP对正常人群及P|COS患者糖代谢的影响：有关OCP对正常人群糖代谢的影响首见于1969年Wynn和Doar的研究报道；之后的几项研究也发现，口服或经静脉注射含高剂量(>50μg)雌激索的OCP可引起葡萄糖耐量曲线下面积(AUC)增加及血清胰岛素水平升高，并增加糖尿病的发生率。随后，Rimm等对110000名护士进行了一项为期12年的前瞻性研究，发现服用高剂量OCP者中2型糖尿病的发生率比未服用OCP者高10％。而Chasen-Taber等对100000名服用含较低剂量(30μg)雌二醇的OCP的护士随访4年，发现糖尿病的发生率并未增加(P>0.05)。Troisi等对8-10年前曾服用低剂量OCP的患者进行的横断面研究发现，服用者的空腹葡萄糖、胰岛素、C反应蛋白水平与未服用者无明显差别。2002年，Kim等对美国1940名18-30岁的长期(10年)口服低剂量OCP的非洲裔女性及白人女性进行横断面研究发现，OCP的使用似乎与糖尿病的发病相关，但经过多种变匿矫正和系统分析后，曾经服用过与正在服用OCP者其糖尿病发病率无明显差异。因此，根据大量流行病学调查资料显示，长期应用低剂量OCP对正常人群的糖代谢无不利影响。

　　近年来，关于OCP对PCOS患者糖、脂代谢的影响存在很大的争议，有的学者认为，OCP能改善PCOS患者的葡萄糖耐量，有的学者则认为尤影响，也有学者认为，OCP可促进PCOS患者发展为2型糖尿病。为了进一步阐明OCP对PCOS糖代谢的影响，国外的学者进行了一系列相关的研究。

　　Cagnacci等分别用单相雌二醇(35μg)联合环丙孕酮、双相雌二醇(40及30μg)联合地索高诺酮治疗PCOS，发现前者胰岛素的敏感性高于后者；Ibanez和de zegher对育龄期PCOS患者采用氟他胺、二甲双胍联合OCP(雌二醇20μg+孕二烯酮)治疗几个月后，再将患者随机分为2组，一组服用含屈螺酮的OCP(含雌二醇30μg)，另一组服用含孕二烯酮的OCP(含雌二醇20μg)，结果发现，尽管前者的雌激素水平更高，但是与后者相比，患者体内总脂肪及腹部脂肪含量均减少，糖代谢明显改善。以上结果说明，雄激素活性较高的孕激素能使患者的胰岛素敏感性降低，而雄激素活性较低的孕激素能使患者胰岛索敏感性增加。

　　Morin-Papunen等对肥胖型及非肥胖型PCOS患者采用炔雌醇环丙孕酮片治疗6个月，发现肥胖型PCOS患者服药后口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的葡萄糖曲线下面积增加，而非肥胖型PCOS患者无改变；Pasquali等对37例 PCOS患者进行了为期10年的随访，其中21例患者仅采取饮食控制，其余16例患者除控制饮食外，还联合OCP治疗，结果发现，仪控制饮食者的体最指数(BM1)由32.7增至34.4 kg/m2，胰岛素释放试验发现胰岛素曲线下面积增加，而联合OCP治疗者的BM1由28.8降至27.9 kg/m2，葡萄糖曲线下面积减少，基础状态下的胰岛素水平下降(p<0.05)。李央等在应用炔雌醇环丙孕酮片及联合饮食运动疗法在治疗肥胖型PCOS患者时发现，患者体重的下降能明显改善糖代谢，支持以上研究的结论。以上的研究表明，肥胖型PCOS患者应用OCP可对葡萄糖耐量产生不良的影响。此外，Nader等对16例PCOS患者采用低剂量OCP治疗，其中2例平均体重为96kg、BMI为36kg/m2并存在黑棘皮综合征(即存在严重的胰岛素抵抗的表现)的患者发展为糖尿病，表明胰岛素抵抗程度越严重，OCP对葡萄糖耐量的损害程度越重，因此认为，胰岛索抵抗能促进OCP对糖耐量的不良影响。

　　基予以上的研究资料，OCP对PCOS患者糖代谢的影响取决于以下几个方面：(1)OCP中孕激素的雄激素作用：OCP中孕激素的雄激素作用越强，其对PCOS患者糖代谢产生的不良影晌越明显；(2)患者自身的胰岛素敏感性：患者自身的胰岛素敏感性越低，OCP对其糖代谢的不良影响越大；(3)BMI及腰围臀围比值(WHR)：PCOS患者的BMI及WHR越大，OCP对其糖代谢的不良影响也越大。Nader和Diamanti-Kandarakis将PCOS患者按肥胖及胰岛素抵抗的程度分为4种类型：第1种类型为胰岛素敏感性正常者，此类患者体形偏瘦，其惟一的不利测素为雄激素过多症；第2种类型为胰岛素敏感性接近正常或轻度受损者，此类患者体形正常或轻度超重，雄激素过多症为其主要的不利因素；第3种类型为胰岛索敏感性中度受损者，此类患者体形为中度肥胖，其主要的不利因素包括雄激素过多或存在青春期生理性胰岛素抵抗；第4种类型为胰岛素敏感性重度受损者，此类患者体形为重度肥胖，其主要的不利因素与第3种类型患者相同。

　　2.OCP对正常人群及PCOS患者脂代谢的影响：OCP可以改善脂代谢，使高密度脂蛋白水平升高，此外，含第2代或第3代孕激素的OcP对低密度脂蛋白水平影响不大，但是均可使正常人群及PCOS患者的甘油三酯水平升高，但引起的变化在正常范围内，因此不会增加发生心血管疾病的风险。

　　3.OCP对正常人群及PCOS患者心血管系统的影响：早在1960年，OCP刚上市不久，就出现了使用OCP后患静脉血栓栓塞、脑卒中和急性心肌梗死的危险性增加的报道。20世纪60年代末，来自欧美的研究提示，服用雌二醇含量>50μg的OCP的人群，其发生静脉血栓栓塞的风险比不服用者高4.4-9.6倍，因此，应采用含较低剂量雌激素的OCP以降低发生静脉血栓栓塞的风险。WHO流行病学专题组在欧洲、亚洲、非洲和拉丁美洲17个中心的一项有关静脉血栓形成、卒中和急性心肌梗死的病例对照研究中发现，服用含孕二烯酮、地索高诺酮等孕激素的第3代OCP者发生卒中和急性心肌梗死的危险性低于服用第2代OCP者，而发生静脉血栓栓塞的风险是服用第2代OCP者的1.5-1.7倍，且在使用OCP的第1年危险性更大，而且含有醋酸环丙孕酮的OCP比第3代OCP引起血栓的危险性还要大，为后者的3.9倍。另外的研究也发现，静脉血栓栓塞的发病率随年龄逐步上升，也与BMI及吸烟情况呈正相关关系。

　　2006年，curtis等所做的一项有关服用OCP的高血压患者发生心血管疾病风险的系统评价结果表明，使用OCP的高血压患者发生卒中和急性心肌梗死的风险增加，但发生静脉血栓栓寒的风险未增加。沈和等的研究结果表明，连续使用OCP(主要是复方炔诺孕酮片)24个月与心血管疾病的发生呈正相关关系，高血压患者服用OCP后发生心血管疾病的比例高达8.84％。也有研究显示，长期服用低剂量OCP有升高血压的作用，连续使用低剂量OCP 15年以上，患高血压的风险增加。2002年，我国一项对1O000名健康妇女随访3年的前瞻性队列研究结果显示，服用国产低剂量OCP者发生出血型脑卒中的发病风险为未使用者的3.6倍，停用5年以内发生出血型脑卒中的相关系数仍高达3.09，停用5年以后其相关系数明显下降，而梗死型脑卒中的发病风险并未明显升高，因此推测，服用OCP引起的血压升高可能是出血型脑卒中最重要的危险性因素。但是，心血管疾病的发生是多种因素共同作用的结果，OCP作为其中一个因素，单独服用不会引起发病风险明显增高，只有在吸烟、肥胖、脂代谢紊乱、高血压以及某些遗传易感性等高危状态下，才可能增加心血管疾病的发病风险。含第3代孕激素的OCP因其雄激素活性进一步降低，对脂代谢的作用表现为中性甚至产生良性影响，理论上发生心血管系统疾病的风险很低。总体而言，只有在使用OCP的同时吸烟，或患有高血压、糖尿病、高血脂时，才会增加发生心肌梗死等心血管疾病的风险。

　　目前的研究认为，PCOS并不作为心血管疾病患病的独立风险因素。但由于有关OCP与PCOS患者心血管疾病发生的相关性的报道很少，因此，PCOS患者长期应用OCP的安全性仍需引起注意。

　　综上所述，根据PCOS的分型不同，OCP治疗PCOS的副作用也不相同。对于第1种类型的PCOS患者，由于OCP降低雄激素水平的作用明显，因此服用OCP后可以改善患者的糖代谢；对于第2种类型的PCOS患者，由于OCP损害PCOS患者糖耐量的作用可能被其降低雄激素水平的作用抵消或弥补，因此服用OCP可能不会对糖代谢造成明显的影响；对于第3种类型的PCOS患者，由于OCP对其糖耐量的损害大于其降低雄激素水平的作用。因此服用OCP可能明显影响其糖耐量，须慎用；对于第4种类型的PCOS患者，由于OCP对其糖耐量的损害作用远远大于其降低雄激素水平的作用，因此在服用OCP时可能会促进糖尿病的发生，必须联合二甲双胍等其他药物。此外，对已合并高血压的PCOS患者，或有血栓史及血栓家族史的PCOS患者，也应禁用OCP。总之，在应用OCP治疗PCOS时，应权衡利弊，施行个体化治疗，可选用具有特殊作用的OCP，并可联合其他药物进行治疗，以减少OCP的不良作用。

参考文献：略