【摘要】 子宫内膜癌为女性生殖道常见三大恶性肿瘤之一，该病的病因和发病机制尚未阐明。流行病学调查显示该病与内外源性雌激素、肥胖、高血压、糖尿病、生活方式等因素有关，限定这些危险因素可为子宫内膜癌的预防提供可靠的理论依据。

　　子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)为女性生殖道常见三大恶性肿瘤之一。在许多发达国家，其发病率居妇科恶性肿瘤首位。流行病学调查显示该病危险因素范围广，其发病与内外源性雌激素、肥胖、月经史、生育史、生活方式等因素有关，而这些危险因素是可以通过干预加以改变的。目前在各项研究中努力限制有关危险因素，以期为EC的一级预防提供可靠的理论基础，达到预防该病的目的。近年来关于EC发病相关危险因素的研究日益增多，现对其研究进展做一综述。

1 内源性和外源性雌激素

　　EC的发生主要与内、外源性雌激素的过多刺激有关。一般认为，雌激素受体α(estrogen receptor alpha，ERα)、雌激素受体β(estrogen receptor beta，ERβ)表达的不平衡可能足导致雌激素依赖性肿瘤发生的重要因素之一。

　　1.1 内源性雌激素 内源性雌激素增多主要与排卵障碍、神经内分泌系统疾病、内分泌腺疾病、功能性卵巢肿瘤有关，也与肝功能障碍、雌激素转化障碍等相关。绝经后妇女EC与雌激素(雌酮、雌二醇、游离雌二醇)和游离睾酮成正相关，与性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)成负相关。

　　卵巢不排卵型的不孕、孕酮缺乏或相对不足，使子宫内膜持续受到雌激素刺激，缺乏孕酮的调节和周期性内膜脱落，发生EC的危险性明显升高；多囊卵巢综合征患者除上述原因外，体内雄激素水平也比正常妇女高3-4倍，雄激素可转化为雌酮导致内膜增生。神经内分泌系统疾病叮影响对雌激素合成和分泌的调节，内分泌腺疾病促使体内雌激素的合成增加，导致子宫内膜增生(endometrial hyperplasia，EH)甚至癌变。有报道称EH伴库欣综合征的患者，在左肾上腺腺瘤切除后1O个月，术前孕激素治疗顽固的增生子宫内膜转为正常，表明去除高雌激素影响对子宫内膜具有保护作用。卵巢的性索间质肿瘤如颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、部分浆液性卵巢肿瘤具有分泌雌激素功能，约25％的纯卵泡膜细胞瘤并发EC。此外，肝功能障碍、雌激素转化障碍均可导致体内内源性雌激素增多。

　　1.2 外源性雌激素 环境内分泌干扰物中有一大类物质具有雌激素样活性，可模拟内源性雌激素的生理、生化作用，具有拮抗雄激素的效应，称为外源性雌激素(又称环境雌激素)。外源性雌激素包括合成雌激素、天然雌激素及环境化学朽染物(如杀虫剂滴滴涕及其代谢产物，烷基酚类，双酚类，金属类镉、铅、汞，食品添加剂等)，可增加雌激素反应组织的肿瘤发牛率。近年来随着外源性雌激素在临床中的应用，其相关效应引起广泛关注。

　　1.2.1 激素替代 20世纪70年代，Smith首次报道了雌激素替代治疗伴随着EC发病率的增加。后续的许多研究也报道Ec发病危险性与雌激素用药剂量大小、用药时间长短、是否合用孕激素、是否中间停药以及患者自身特点等相关。因此临床上逐渐将研究蘑点转移到利用雌孕激素联合进行激素替代治疗方面。1996年，绝经后雌孕激素干预试验首次明确地研究了激素对子宫的影响，该研究发现每天给予0.625 mg的结合雌激素会引起
EH，这种异常可以通过同时加用甲羟孕酮或微粒化孕酮得以预防。大量资料研究表明，雌孕激素联合治疗至少不会增加EC的发病风险。

　　1.2.2 三苯氧胺(tamoxifen，TAM) TAM是乳腺癌内分泌治疗史上里程碑式的药物，具有抗雌激素和雌激素的双重作用，其抗雌激素作用町治疗乳腺癌，弱雌激素作用又可使子宫内膜增生。1985年人们开始注意到乳腺癌患者术后应用TAM后发生EC的现象。此后研究表明长期持续使用TAM可导致子宫内膜息肉、增生甚至癌变；绝经后乳腺癌患者接受TAM治疗危险性更高，因为绝经后妇女不能通过正常每月的月经使增厚的子宫内膜脱落。

　　EC的发生与应用TAM的时间和累积用量有关。研究表明与不用TAM者相比，应用时间<2年者，发牛EC的机会不增加；长达2年以上者发生率增高2倍；长达5年者，增高5倍。日本一项研究发现原发性乳腺癌患者术后服用TAM时间，A组<2年、B组2-5年、c组>5年，随访5年EC在3组中的发病率分别为0.31％、1.21％、1.83％，TAM服用超过5年与EC发病有高度相关性，危害比
(hazards ratio，HR)=7.92，由此说明长期服用TAM与EC的发生存在密切的关联。服用TAM>60个月的乳腺癌患者，EC亚型明显高于未服用者，表明服用TAM与EC侵袭性亚型之问存在显著的统计学差异。因此临床E长期使用TAM的乳腺癌患者必须定期进行严密检测。

　　雷洛昔芬是第二代选择性雌激素受体拮抗剂，对子宫没有雌激素作用，可以改善雌激素受体阳性的乳腺癌的预后。乳腺癌患者应用雷洛昔芬，较应用TAM及未应用第二代选择性雌激素受体拈抗剂的患者EC发病风险下降，表明雷洛昔芬并不增加EC的发生危险。

　　1.2.3 口服避孕药(oral contraceptive，OC) 雌孕激素联合的OC在停药的几天中内源性雌激素仍然能维持在较低水平，可使EC发病风险降低，保护作用始于用药1年后；它对子宫内膜的保护作用随应用时间的延长而增加，在停止服用后这种保护作用仍可持续15-20年。瑞典的一项研究发现，无论应用哪种OC，EC发生的危险均下降30％；单独应用孕激素，其发生EC的危险将下降60％；应用OC≥3年，比值比(odds ratio，OR)将达到0.5，如果应用OC≥10年，OR值将达0.2。OC对预防组织学上子宫内膜腺癌、腺棘皮癌和腺鳞癌具有同等的保护作用。OC对子宫内膜的保护作用，特别是在高危人群中，以未产妇和少产妇最为明显。这种保护作用最町能的生物学机制足通过孕激素抑制子宫内膜增生而达到的。

　　1.2.4 激素类宫内节育器 Flemming等报道一例39岁妇女因月经过多放置左旋-18-甲基炔诺孕酮宫内缓释节育器，4年后由放置前的良性子宫内膜发展为高分化子宫内膜腺癌。这项报道对以往认为孕激素对EH及EC有阻断作用的认知提出了质疑。放置非激素性宫内节育器的妇女与未放置此类宫内节育器的妇女相比。患EC的相对危险度(relative risk，RR)为0.54，95％可信区间(95％ confidence interval，95％ CI)为(0.47，0.63)，随使用期限的增加，EC的发病风险下降。这种关联的具体机制还不清楚，进一步的研究可探索不同类型宫内节育器降低EC发病风险的差异。

2 EC三联征

　　一般将肥胖、糖尿病、高血压称为EC三联征。EC与肥胖、2型糖尿病相关性的研究较多，而与高血压的相关性研究则相对较少。

　　EC是首批确认的与肥胖相关的恶性肿瘤之一，多数研究认为肥胖，尤其是向心性肥胖、成年后开始出现肥胖、绝经后肥胖、体质指数(body mass index，BMI)高、体质量过重均能增加EC的患病风险。有研究表明与BMI 20-24 kg/m2组相比，BMI<20 kg/m2组，35-39 kg/m2组，≥40 kg/m2组，对应的RR值及95％ CI分别为0.53(0.19，1.47)、4.28(2.58，7.09)、6.36(3.08，13.16)；BMI>29 kg/m2组较BMI<23 kg/m2组发生EC的危险性高3倍，体质量每增加5kg，OR值上升1.20-1.59；体质量有周期性波动情况的患者EC患病危险性增加。上述几项研究均表明任何增加BMI的因素都会增加EC的发病率。但目前关于超重(BMI为25-29 kg/m2)能否增加EC患病风险，研究结果尚不统一。

　　2型糖尿病妇女EC危险性增高1.7-3.0倍，高廊压妇女增高2倍。EC患者伴发的糖尿病多为2型，尚有研究表明1型糖尿病与EC也可能存在相关性。有研究发现，EC的发生风险，肥胖型糖尿
病患者是非肥胖、非糖尿病患者群的5.10-6.39倍；肥胖型糖尿病患者是正常BMI、非糖尿病、高体力活动者的9.61倍[RR=9.61，95％ CI(4.66，19。83)]。这表明，糖尿病、肥胖、低体力活动使EC发病风险进一步增加，增加体力活动、减轻体质量可能与预防EC发病有重要关联。5年内诊断糖尿病及≥5年糖尿病病史者EC发病风险较对照组分别升高2.6倍[95％ CI(1.5，4.7)]、1.3倍[95％ CI(0.8，1.9)]，这说明2型糖尿病病史时限与EC发病也有相关性。多数研究认为胰岛素抵抗、高胰岛素血症与EC密切相关，胰岛素抵抗、C肽是EC的独立危险因素，且胰岛素抵抗对EC发生危险的影响呈剂量-反应关系。

　　关于肥胖、2型糖尿病与EC的相关性可能与以下因素有关。机体脂肪组织中的芳香化酶可将肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮，脂肪组织越多则转化能力越强。肥胖者游离脂肪酸与性激素竞争SHBG的结合位点，使雌激素与SHBG结合减少，游离雌激素水平增高。肥胖者体内雌激素向低效能儿茶酚雌激素转化的代谢速度减慢。肥胖与EC危险的相关性还可能与内源性激素、胰岛素以及胰岛素样生长因子的代谢改变有关：胰岛素除可增加
雄激素水平外，还可促进子宫内膜P450芳香化酶的表达和活性，使局部子宫内膜的雄激素向雌激素转化增多；与子宫内膜的胰岛素受体结合，促进子宫内膜细胞DNA合成EH，促使子宫内膜雌激素受体表达，雌激素作用增强。以上原因导致子宫内膜长期持续性受雌激素作用，缺乏孕激素对抗，形成长期的增生状态，从而增加EC的患病危险。可见预防超重、肥胖、2型糖尿病对预防EC发病是必要的。

3 月经婚育史

　　多数研究显示绝经延迟、月经周期紊乱、未孕未产(尤其是由于排卵功能障碍导致的不孕)是EC的高危因素，首次妊娠年龄与EC发病风险无相关性。绝经愈晚，受雌激素的影响时间愈长，患EC的危险就愈高。正常妊娠期间，子宫内膜可免受雌激素的刺激呈现保护效应，且这种效应随妊娠次数、分娩次数的增加而增加。对于初潮年龄与EC的关系，各研究结论不一致，这可能与各项研究中不能完全排除回忆偏倚的影响有关。另有报道，使用舒经酚和TAM治疗不孕症也可增加EC的发病风险。

4 生活方式

　　近年来关于生活方式与EC相关性的研究日渐增多，诸多因素与EC的相关性存在一定争议，现就饮食、吸烟饮酒、体力活动、哺乳等因素分述如下。

　　4.1饮食

　　4.1.1 日常膳食 饮食中总碳水化合物、糖负荷、总糖量与EC有相关性，尤其是对于从未接受过激素替代治疗的妇女摄入高能量、胆固醇、饱和脂肪酸町增加EC发病风险，对应的OR值分别为1.7[95％ CI(1.1，2.5)]、2.1[95％ CI(1.4，3.2))、1.3[95％ CI(0.9，2.0)]。经常食用豆类食品可以减少EC发生的风险，饮食中维生素D、钙在EC的发展中起到负性相关作用。目前关于糖类、植物蛋白、饱和脂肪酸与EC的相关性问题还存在争议。

　　水果和蔬菜中含有多种有生物活性的化合物，如纤维、叶酸、维生素、胡萝卜素和植物雌激素。人们推测水果和蔬菜能够通过抗氧化、调节解毒酶、激活免疫系统以及调节甾体激素的代谢等途径影响恶性肿瘤的发生。较多研究认为蔬菜能够降低EC发病风险，而水果能降低EC发病风险的研究相对较少。

　　近年来在经过热处理的富含碳水化合物的食物中发现了丙烯酰胺，随后Hoger vorst等研究发现。绝经后妇女尤其是不吸烟的妇女，EC患病高风险与饮食中丙烯酰胺的摄入呈正相关。此外，AkesSOn等经过16年的随访发现，食物中镉摄人量与EC高风险的关联存在显著的统计学差异。并推测环境中的镉发挥了雌激素样作用，增加了雌激素相关性癌的发病风险。随着相关认识的增加，饮食与EC发病高风险之间的研究将会更加深入。

　　4.1.2 咖啡、绿茶

　　咖啡可以降低血液中胰岛素和雌激素的水平。研究表明EC发病风险与咖啡摄入量存在反向剂量依赖关系，且这种相关性明确地表现在绝经后妇女。绿茶对子宫内膜有保护作用，饮绿茶量越大、频率越高，EC危险性越低，且该作用可能局限于绝经前女性。亦有报道绿茶与EC低风险之间无相关性。

　　4.2 吸烟、饮酒

　　4.2.1 吸烟 过去吸烟及目前吸烟均可降低EC的发生风险，并且这种关系不受BMI及绝经后年龄的影响。在目前吸烟者中，每天吸烟>20支者与从未吸烟者相比，EC的患病风险可降低40％；戒烟可使这种保护作用消失；被动吸烟可略微降低EC的发病危险。
关于吸烟降低EC危险性的机制目前还不明确，一般认为与其弱的抗雌激素效应有关。吸烟者血液中雌酮及雌二醇的水平较低，而雄烯二酮水平较不吸烟者高；吸烟者体内SHBG的结合能力升高；吸烟可通过减少脂肪组织的数量或降低绝经年龄而降低雌激素的水平。

　　4.2.2 饮酒 多数研究认为饮酒对子宫内膜有保护作用，随开始饮酒年龄和饮酒年限而变化，开始饮洒年龄越小，患EC的可能性越小。有研究报道每大饮酒1次与EC发病风险无明确相关性，每天饮酒≥2次与绝经后EC发病高风险相关。饮酒<25 g/周、25-175 g/周、>175 g/周与不饮酒者相比，OR值分别为0.79[95％ CI(0.49，1.28)]、0.42[95％ CI(0.23，0.79)]、0.47[95％ CI(0.14，1.58)]，饮酒剂量与EC发病风险存在一定相关性；饮酒后未出现面红的患者发病风险与饮洒呈负相关，而饮洒后出现面红的患者未发现饮酒对子宫内膜的保护作用。但也有报道EC发病风险与是否饮酒、饮酒剂量及饮酒种类均无相关性。还有研究发现饮酒者的体质量相对较低，但这种关系不能用体力活动情况的差异来解释。目前饮酒与EC的关系尚不能通过激素途径加以解释。

　　4.3 体力活动 关于近期体力活动、体力活动的强度、频率及时间与EC发病风险的相关性还存在争议，多数研究认为。轻中等的体力活动、癌前2年期间规律锻炼、绝经后妇女每天锻炼超过90 min可降低EC发病风险。有人提出体育锻炼减少肥胖妇女EC发病危险，是通过减肥(已知的EC的危险因素)或者减少血清中雌酮的水平而达到的。

　　4.4 哺乳 延长哺乳时间、增加母乳喂养婴儿数量可通过抑制排卵降低EC的发生危险。初次哺乳在30岁以后，EC发生的危险将下降50％。

5 其他

　　EC发病率有地区、种族差异，以北美、北欧地区发病率最高，亚洲日本、印度等地区发病率较低。在美国白种人的发病率高于黑种人，而黑种人的预后不良。移民妇女中，EC发病风险下降。约10％的EC患者有家族史，最相关联的是遗传性非息肉性结肠直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancers，HNPCC)，这提示遗传因素在EC的发病中起着一定作用。MSH2、MSH6和MLHl基因突变的HNPCC患者，一生中罹患EC的概率较非HNPCC人群增高20倍。分娩双胞胎男婴的妇女患EC的概率较单胎妊娠高，分娩双胞胎女婴的妇女患病率在55岁之前较高，目前未发现分娩龙凤胎的妇女在EC患病率方面有统计学差异。此外，心理压力可以影响到雌激素的合成并可以改变子宫对雌激素刺激的敏感性，心理应激可降低EC发病危险性。尽管如此，应激仍然是许多其他疾病的危险因素，而不能被看做是健康反应。夜晚灯光影响到24小时昼夜节律并使松果体产生的褪黑激素受到抑制，流行病学研究报道，长期夜间工作及昼夜节律紊乱的妇女，EC患病风险增加。

　　EC是威胁妇女健康的主要肿瘤之一，根据现有研究发现，EC发病危险因素范围广，而且有些因素各项研究之间存在较大争议，需要进一步的试验加以确证。EC发病机制的明确将会为各因素与EC的相关性提供更可靠的理论基础。

参考文献：略