不孕症指未避孕、一年内未妊娠者。育龄妇女中不孕症发生率为10％-15％。调查表明，女性不孕中无排卵约占40％。卵巢功能不良与子宫内膜接受功能不良均可导致受孕困难，妊娠率低。现代中医理论认为此类不孕症病因病机乃肾、天癸、冲任、子宫的功能失调所致。肾虚，失于温煦气化，则天葵不充，冲任二脉失养，胞脉不利，气机失统，血行淤滞于胞宫而胎元不固。中医通过调理肝、脾、肾，使脏腑气血充盈流畅，冲任调和，而使孕育成功率提高。本文主要综述中药对调整下丘脑-垂体-卵巢性腺轴、卵巢功能，改善子宫内膜状况的研究。

　　不孕症中排卵障碍(包括无排卵或稀发排卵)约占20％。正常排卵功能的维持，需要参与月经周期调节的各系统间(下丘脑-垂体轴、反馈系统和卵巢局部反应性)协调一致，上述系统中任何一种功能失调均可引起卵泡发育异常的排卵障碍，卵巢功能失调，以及子宫内膜组织呈现出增生、增殖、分化不良或与卵巢激素分泌失同步化，从而导致不孕。

1 调整下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能

　　近年药理实验研究表明，补肾中药能增强下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的功能。

　　大鼠下丘脑神经肽Y(NPY)上存在雌激素受体(ER)，雄激素致不孕大鼠(ASR)的作用机制研究显示，ASR的NPY表达增强，而存在其上的ER数目减少，GnRH分泌下降，用滋肾阴药“天癸方”(全国名老中医俞瑾验方:生地12g、仙灵脾12g、补骨脂12g、女贞子12g、菟丝子12g、萸肉12g、淮山药12g、茯苓9g、知母12g)治疗后能使神经内分泌代谢各项指标均恢复正常。菟丝子、巴戟天、肉苁蓉等能增加垂体、卵巢、子宫的重量，通过调节脑内β-内啡肽、5-羟色胺等神经递质，影响促性腺激素释放激素的分泌。

　　人参皂甙及单体Rb1可使垂体前叶的促性腺激素释放增加，并提高垂体对下丘脑促性腺激素释放激素的反应，从而分泌更多的黄体生成素(LH)，使卵巢LH/hCG受体增加，提高卵巢对垂体促性腺激素的反应性，增加内源性雌激素水平，促进初级卵泡向优势卵泡发育。李淑萍等用补肾调冲方(补肾方由菟丝子、覆盆子、杜仲、紫河车、熟地黄、杭菊花、鹿角霜、巴戟天、肉苁蓉等组成;调冲方由丹参、王不留行、益母草、鸡血藤、当归、皂角刺、路路通、川牛膝等组成)治疗不孕大/小鼠，观察大/小鼠排卵、血清E2、LH含量及卵巢环磷酸腺苷(cAMP)水平，结果显示，其可使大鼠脑垂体前叶促性腺激素细胞分泌颗粒增多，卵巢cAMP含量增加及卵泡颗粒层细胞处于活跃状态。

　　淫羊藿能增强下丘脑-垂体-卵巢性腺轴及肾上腺轴的内分泌功能，黄精具有抑制肾上腺皮质激素的作用，并间接调节女子生殖内分泌水平，从而治疗内分泌紊乱型不孕症。上述相关研究实验说明，中药可能在下丘脑-垂体-卵巢性腺轴中起调节作用，其具体作用机制还有待进一步深入研究。

2 改善卵巢储备功能

　　2.1 调整激素水平紊乱从而改善卵巢功能

　　抑制素(INH)由卵巢颗粒细胞产生，调节FSH分泌，在卵泡发育中起着重要的旁分泌作用。INH-A在早、中卵泡期处于较低水平，在晚卵泡期上升，并与LH同时达高峰，排卵后一过性下降，于黄体中期再次达到高峰，与E2水平的周期变化基本一致。INH-B的峰值则在早、中卵泡期上升，以后逐渐下降，于黄体卵泡过渡期再次上升，其分泌周期变化与FSH基本一致，它可直接反应卵巢储备功能。抑制素-激活素-卵泡抑素系统功能失调参与了排卵障碍性不孕的发生。颗粒细胞衰老时，其分泌产物雌激素、孕激素、抑制素等减少，改变了卵子正常发育所需的环境，导致卵子质量下降。

　　研究表明，补肾中药益真Ⅰ、Ⅱ号胶囊(Ⅰ号胶囊由巴戟天10g、仙灵牌15g、北芪15g、当归5g、枸杞子15g、川续断10g组成；Ⅱ号胶囊由熟地黄15g、女贞子15g、旱莲草9g、川续断5g、菟丝子15g、仙灵牌15g组成)治疗高龄不孕妇女，能使其血清基础FSH水平降低，INH-B水平升高，改善卵巢储备的功能，提高了卵子质量。二至天癸方(由女贞子、旱莲草、枸杞子、菟丝子、当归、白芍、川芎、熟地黄、制香附、炙甘草等药物组成)可提高高龄不孕妇女卵巢反应性的临床效应，减少超排卵治疗方案中的FSH用量。而且，hCG注射日血清E2水平也相对提高，以及取卵数、优质卵率、受精率也明显提高。苏薇用以菟丝子为君药的补肾中药复方(紫石英、淫羊藿、花椒、川芎、续断、川牛膝、菟丝子、枸杞子、香附、牡丹皮、赤芍、白芍、肉桂、当归)治疗无排卵性不孕患者100例，治疗结果分析表明，治疗后患者的E2和孕酮(P)水平均明显升高，治愈率为40％。

　　2.2 调节相关细胞因子从而改善卵巢的功能

　　近十余年有许多研究报道了PCOS存在胰岛素拮抗(insulinresistance，IR)，胰岛β细胞对IR的代偿反应，使其分泌过多的胰岛素，从而使很多PCOS患者出现高胰岛素血症(hyperinsulinemia)。胰岛素是糖代谢激素，为机体糖利用的重要调节激素，也是卵巢行使正常功能的重要激素。但胰岛素过高，可对卵巢和肾上腺这2个内分泌腺的雄激素分泌起促进作用，而成为PCOS雄激素过多的另一重要促激素。PCOS患者卵巢内胰岛素样生长因子-1(IGF-1)活性增加，而IGF-1与卵巢内卵泡膜胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)结合是促进卵巢雄激素产生的又一条途径。另外，循环中游离的IGF-1升高也可促进卵巢分泌过多雄激素。胰岛素可通过上调卵巢IGF-1R数目而放大胰岛素自身及IGF-1的效应，这样高胰岛素就通过自身及IGF-1的作用而促进雄激素分泌。

　　PCOS患者用补肾活血方治疗后，血清睾酮(T)、LH、空腹胰岛素水平明显下降，空腹血糖/空腹胰岛素比值、胰岛素敏感指数上升，雌激素水平较治疗前明显升高。相关动物实验研究表明，用菟丝子、仙灵脾、杜仲、当归、川芎、车前子、泽泻等治疗PoreskyPCOS大鼠，大鼠有动情周期变化，体重也明显下降，卵巢囊泡体积明显缩小，卵泡壁颗粒细胞层及黄体数量增加，并降低了T和LH、IGF-1和胰岛素水平。通过控制饮食及灌服滋肾阴药“天葵方”，雄性致不孕大鼠(ASR)中、低密度脂蛋白胆固醇、血糖下降，卵巢组织中颗粒细胞层次增多，并出现了排卵。补肾中药(由生熟地、山萸肉、肉苁蓉、仙灵脾、女贞子等组成)促排卵可能是部分通过调节IGF-1/IGF-1R来实现的。ASR灌服此中药后IGF-1有下降，但未达正常水平，卵巢中IGF-1R升高，恢复正常水平。临床和动物实验研究都表明，补肾活血中药成分可调整促性腺激素，雌、孕激素，抑制素和激活素之间的水平，协调细胞因子及相关激素的分泌，改善卵巢卵泡发育微环境，促进排卵。

3 增加卵巢及子宫动脉血流

　　黄柳茵等观察到罗氏促排卵汤[菟丝子20g、制巴戟15g、淫羊藿10g、当归10g、党参20g、炙甘草6g、熟附子6g(先煎)、熟地15g、枸杞子20g]通过降低肾虚型无排卵性不孕症的卵巢动脉血流阻力指数和搏动指数，从而使卵巢血供增加，血循环改善，为诱发排卵准备了重要的条件。有研究者用鸡胚绒毛尿囊膜模型来评价女贞孕育汤(菟丝子、女贞子、枸杞子、当归、丹参等14味中药)的作用，提示其具有明确去向性——血管生长区，血管数目也相对增加。

　　不孕患者服用调经孕育方后，彩色多普勒超声观察从LH-4d到LH+7d子宫内膜的血流灌注量、血供状况和血流阻力，其血流动力学表现明显好于服药前及服用克罗米芬组，从而说明，其有助于内膜发育和局部组织微环境的调整，达到助孕的效果。

4 改善子宫内膜微环境，提高子宫内膜容受性及妊娠成功率

　　胚泡与子宫内膜发育必须同步着床才能成功，正常子宫内膜仅在一个极短的时间允许胚胎着床，称为“着床窗时期”。即当子宫内膜容受性高时，胚胎才能植入子宫内膜。所以，子宫内膜的容受性关系着妊娠的成败。近年来，应用克罗米芬、hMG、FSH、hCG等西药已可很好地解决排卵问题，但由于此类药物在受体水平阻断了雌激素，使
子宫内膜DNA合成受阻，同时容易引起子宫内膜发育迟缓和不同步，最终导致临床妊娠率低。

　　4.1 对子宫内膜厚度的影响

　　刘涓对90例不孕患者随机分组研究，B超监测子宫内膜厚度，观察到补肾活血助孕汤(菟丝子15g、赤白芍各12g、女贞子12g、枸杞子12g、桃仁10g、泽兰10g、鸡血藤10g、刘寄奴10g、覆盆子15g、茺蔚子15g、怀牛膝15g、柴胡9g组成)能改善子宫内膜厚度，达到助孕目的[16]。杨鉴冰用毓宫胶囊(由紫河车、紫石英、当归、菟丝子、茺蔚子、鸡血藤等组成)配合西药克罗米芬治疗子宫发育不良的不孕症，B超测子宫长、宽和厚度变化，得出联合用药比单用西药作用明显，妊娠率也相对增高。而且，益精活血促孕汤[组成:当归10g、熟地30g、川芎9g、红花6g、枸杞子10g、菟丝子10g、五味子10g、紫河车(冲服)10g、银杏叶12g、制首乌12g、仙灵脾12g]能明显纠正克罗米酚低雌激素反应，服用后宫颈松弛，黏液明显改善，子宫内膜明显增厚，受孕率明显提高。

　　4.2 通过调节相关因子及受体，从而改善子宫内膜功能

　　王玉娥等研究得出，补肾生血方(菟丝子、丹参、覆盘子、蛇床子各15g，女贞子、当归、枳壳、枸杞子各12g，熟地黄10g，巴戟天、甘草各6g)可改善不孕症患者子宫内膜ER、PR的表达。使不孕症患者子宫内膜微环境得到改善。内异消方剂(主要组成有川断15g、仙灵脾15g、柴胡12g、香附10g、丹参30g、三棱15g、莪术15g、炒蒲黄12g、五灵脂12g、穿山甲10g等)可通过调节子宫内膜的容受性(增强整合素亚单位β3的表达)来提高子宫内膜不孕患者的受孕率。排卵障碍性不孕患者服用调经孕育方药(由菟丝子、熟地黄、覆盆子、山茱萸、肉苁蓉、枸杞子、当归、黄芪、山药、白术、鸡血藤、香附等16味中药组成)后，于LH-2d、LH+7d、LH+10d进行子宫内膜活检取材，显示一些相关因子如:表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、层粘连蛋白(LN)及其受体(LNR)、纤维连接蛋白(FN)、雌激素调节蛋白(PS2)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、增殖细胞核抗原(PCNA)等的表达均有改变，对在内膜增殖、分泌及血管生成方面均有增强作用。有研究观察到，养精种玉汤能促进黄体中期子宫内膜IGF-Ⅱ及其受体的基因表达，促进子宫内膜分化，提高子宫内膜对胚泡种植的容受性。

　　刘艳娟给孕小鼠注射米非司酮建立胚泡着床障碍模型，并给予健胎液(桑寄生18g，黄芪14g，丹参9g、当归9g、川芎9g)干预治疗，结果中药组小鼠内膜腺上皮、腺体、腺腔面积与周长均较模型组有明显增强，模型组子宫ER mRNA、PR mRNA的表达较正常组和中药组的表达均显著降低。

　　中药能通过调节子宫内膜相关的因子及其受体，改善子宫内膜容受性，从而提高了妊娠率。中药弥补了西药“抗雌激素样作用”，在提高排卵率的同时，促进内膜与囊胚发育同步化，支持排卵后的黄体功能。所以，中医理论上协调机体内分泌环境的整体观念，与西医助孕技术相结合，为提高不孕症治疗的成功率开辟了新的途径。

5 其它

　　研究证明，Ca2+、K+、Mg2+等一些微量元素与生殖功能密切相关。中药如紫河车、熟地、杜仲、锁阳、仙茅、淫羊藿、菟丝子、肉苁蓉等均含大量的Zn、Cu、Mn等微量元素，目前研究认为这些元素参与了体内的激素合成和月经的调节，能促进子宫的发育。用菟丝子20g、仙茅10g、淫羊藿10g、巴戟天10g、附子5g、熟地黄10g、枸杞子10g、何首乌10g、白芍药10g、当归10g、丹参10g、香附10g等治疗高雄激素所致不孕小鼠，可使小鼠血清Ca2+含量升高，卵巢内生长卵泡数目及黄体数量明显增多。

　　氧化损伤、总抗氧化损伤能力降低可能是导致无排卵的重要因素之一。目前越来越多的证据表明，氧自由基参与了细胞凋亡的发生。实验研究表明，补肾调经方(熟地黄、枸杞、覆盆子、淫羊藿、白芍、红花、当归、桃仁等组成)治疗实验性不孕大鼠后，能使大鼠卵巢丙二醛含量降低，卵巢总抗氧化能力升高，与正常大鼠接近，消除了氧自
由基和脂质过氧化物，减少卵巢氧化损伤，进而发挥调节卵巢功能的作用。

6 小结

　　补肾中药在调整下丘脑-垂体-卵巢性腺轴、改善卵巢储备功能和子宫内膜微环境上起到了一定的作用，但中药中具体是哪些成分发挥了重要作用，具体是如何作用使相应的激素或受体被调节及其分子机制尚不是很明确，需进一步实验研究。从目前研究情况看，补肾中药尚未显示明显毒副作用，也不会引起卵巢过度刺激综合征，能对生殖整体起调节作用，且疗效稳定，值得进一步深入研究。临床研究显示，中药助孕剂与西药促排药等联合运用，排卵率及妊娠率都较单纯中药或西药治疗有所提高，虽然中西结合治疗不孕症是我国已广泛采用的新疗法之一，但是仍缺乏统一的诊断标准，疗效判定量化的指标。中医药对不孕症的作用机理环节还有待进一步探讨。

参考文献:略