【摘要】 子宫平滑肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤。由于部分子宫肌瘤患者无自觉症状，其发病率难以准确统计。临床资料统计表明，育龄期女性患病率可达25％ ，根据尸检结果统计患病率可达50％以上 。目前治疗子宫肌瘤的方法有定期观察、药物治疗、手术治疗、介入治疗等，每种方法各有其适应证。现将子宫肌瘤药物治疗的新进展作一综述。
　　【关键词】 子宫肌瘤；药物治疗；综述文献


　　1 子宫肌瘤药物治疗的机理


　　临床上青春期前发生子宫肌瘤的女性罕见，育龄期随年龄增长子宫肌瘤发病率明显升高，美国学者筛查随机样本发现，35岁的美籍非洲裔妇女患病率达60％ ，50岁时患病率超过80％ ；处于以上两个年龄段的高加索妇女，其发病率分别为40％和70％ 。研究还发现，子宫肌瘤患者于低雌激素状态(如绝经后，卵巢切除后)瘤体显著萎缩，提示子宫肌瘤为雌激素依赖性肿瘤。此外，一些增加人体暴露于雌激素环境机会的因素，如肥胖、初潮早(<10岁)是子宫肌瘤发病的高危因素；经常健身、多产等因素则显示有保护作用 。雌激素作为子宫肌瘤的病因之一，很早就被人们注意到并进行了广泛研究。近代多项研究从生物化学、临床及药理学方面证实，孕激素受体在子宫肌瘤的发病机制方面同样起重要作用，肌瘤组织中孕激素受体表达远高于周围正常肌肉组织 ；妊娠期子宫肌瘤体积明显增大；通过对镜下肌瘤细胞有丝分裂相的计数发现，黄体期及口服安宫黄体酮时肌瘤细胞的有丝分裂相计数达到高峰。以上各项发现表明，子宫肌瘤生长可能与孕激素的关系更为密切。因此，各种抗雌、孕激素的药物可用于治疗子宫肌瘤。


　　2 药物治疗子宫肌瘤的指征


　　(1)子宫小于2个月妊娠大小，症状不严重；(2)有生育要求；(3)较大的子宫肌瘤术前需缩小肌瘤体积，减少手术难度或拟行微创手术；(4)肌瘤合并贫血，药物治疗纠正贫血以便于择期手术，并可减少术中输血或允许自体输血；(5)对近绝经期者尽量避免手术；(6)因个人或医学指征推迟手术的妇女或有手术禁忌证。药物治疗前应除外其他恶性病变，尤其表现为围绝经期异常出血及腹痛的患者，需行诊刮以排除子宫内膜病变。


　　3 各种药物治疗子宫肌瘤


　　3．1 促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin—releasing hor—mone analogues，GnRHa) 促性腺激素释放激素(gonadotropinrelease hormone，GnRH)是由下丘脑促垂体区肽能神经元脉冲式分泌的十肽激素，它对垂体有双相调节作用。当下丘脑小量、脉冲式的分泌GnRH时，能促进垂体前叶细胞合成、储存及释放促性腺激素FSH和LH。但垂体受到大量、持续的GnRH作用时，垂体细胞的受体被激素占满，不能再合成和释放FSH及LH，从而抑制卵巢功能，使性激素的生成降至”去势”水平，临床表现为”假绝经”状态。GnRH本身半衰期短，难以临床应用，人们在第六位和(或)第十位氨基酸位置上置换其他氨基酸以增加它对受体的结合力，延长其半衰期，临
床应用引起垂体明显降调反应。
　　现临床推荐的GnRHa使用方法多为每28天注射1次。
　　多项临床实验表明。应用GnRHa 3个月后肌瘤体积可缩小35％ ～65％ ，子宫体积缩小42％ ～54％。因月经量明显减少，血液学指标得到改善 。Di Lieto等 的研究表明，接受4个月GnRHa治疗后，患者平均血红蛋白由91±12g／L升至123±11g／L，平均血清铁浓度40．3±6．4~g／dl升至78．5±5．2lag／dl。他们的研究同时得出结论，GnRHa通过抑制局部基本成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bF—GF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet—derived growth factor，PDGF)表达而减少肌瘤周围血管形成，从而间接证明血管形成在肌瘤生长过程中的重要性 ，同时尿频、腹胀及盆腔痛等主观症状也可得到改善 。
　　使用GnRHa的主要副反应是出现与雌激素低下有关的绝经样症状。Di Lieto等 的研究表明，反向添加替勃龙(利维爱)可减轻潮热的围绝经期症状。此外长期应用(>6个月)GnRHa会加速骨质丢失，增加患骨质疏松症的危险 “ 。GnRHa对骨密度的长期影响，目前学术界有两种意见，一部分学者认为，患者的骨密度在停药一段时间后可缓慢回升；另一部分学者则认为，长期使用GnRHa，停药后骨密度无法恢复正常，甚至可能进一步恶化。Pierce等 的一项随访6年的随机实验结果表明，尽管进行了反向添加，在长时间使用GnRHa停药后6年，患者骨质丢失仍没有完全恢复．此外，应用GnRHa治疗6个月虽可明显缩小子宫及肌瘤的体积，但停药后3个月子宫体积可迅速恢复到治疗前的88％ ～100％ 。正因如此，目前GnRHa仅能短期用药，现多作为子宫肌瘤剔除术前用药。
　　3．2 米非司酮(mifepfistofe，RU486) RU486是一种化学合成的作用于受体水平的抗孕酮和抗糖皮质激素的类固醇，能取代体内孕酮与其受体相结合，抑制孕酮活性，继而引起卵巢黄体溶解，致体内孕酮和雌二醇水平下降。因此，米非司酮治疗子宫肌瘤时卵泡停止发育，患者出现暂时性闭经。米非司酮不仅可通过减少或阻断子宫动脉血流使肌瘤的血液供应减少，使肌瘤萎缩、子宫缩小，还可通过抑制子宫肌瘤组织上皮生长因子的表达，从分子水平上减小肌瘤体积。
　　1993年Murphy首次报道了口服RU486 50mg，连服3个月可使子宫肌瘤缩小42．6％ 。过去使用12．5mg／d到50mg／d治疗子宫肌瘤，小范围研究表明，可减少肌瘤体积达40％～ 50％ ，主要副作用为血管舒缩症状，而骨密度无明显变化。近年研究用小剂量(5mg或10rag)治疗子宫肌瘤。Eisinger等 通过前瞻性随机对照实验，选择有明显症状的绝经前患者40例，分别口服5mg／d或10mg／d米非司酮治疗1年，结果显示，长期低剂量米非司酮治疗子宫肌瘤可使子宫体积明显缩小(缩小52％ ～53％)，症状改善，有40％ ～70％患者在治疗期间闭经。治疗期间共活检80例次的子宫内膜，6例次出现单纯性增生，均出现在10mg组，但没有证据表明，这种低级别的内膜增生有恶变的潜在危险。Fiscella等 进行的随机对照临床研究选择了42例符合条件的育龄期患者，分别予以米非司酮5mg／d及安慰剂，服用26周，结果表明，服用米非司酮组的子宫体积减小47％ ，对照组的子宫体积增加10％ ，此外，实验组的肌瘤体积明显缩小而血红蛋白水平显著提高；同时通过问卷调查方式，了解两组患者的生活质量评分，结果显示，实验组患者的月经量减少，盆腔痛、尿频、肛门痛、性交痛等症状缓解，但有显著统计学意义的仅性交痛缓解一项。此项研究中，没有受试者出现子宫内膜增生，表明小剂量米非司酮治疗子宫肌瘤较安全。此项研究指出，米非司酮对于缓解症状及减小瘤体体积可维持至停药后1年。米非司酮停药后肌瘤会缓慢生长，但生长速度明显慢于GnRHa治疗停药后，目前尚无此方面大规模临床实验的长期随访报道。当前多项临床试验结果表明，长期口服米非司酮5mg／d(6～12月)的治疗效果与使用更大剂量无明显差异，但对子宫内膜更为安全，是推荐使用的剂量。但现有的研究样本量小，缺乏长期随访结果，某些结论有待进一步的大样本、长期随访的临床研究结果加以证实。
　　3．3 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulators，SERMs) 选择性雌激素受体调节剂是雌激素受体配体，它们弥散入细胞与雌激素竞争结合ERa或ERb，造成雌激素受体构象改变形成二聚体，使之易与共调节蛋白结合，催化或抑制雌激素靶基因的转录活性。SERMs的药理活性具有组织特异性，在中枢神经系统、骨骼、肝脏及心血管系统表现为雌激素受体激动剂，发挥雌激素保护代谢及心血管方面作用；在乳腺内表现为雌激素受体拮抗剂；在子宫则混合了拮抗剂和激动剂的作用 。过去曾用三苯氧胺治疗，但由于它对子宫内膜的不良副作用现已不用。雷洛昔芬(raloxifene)是目前使用最广泛的一种选择性雌激素受体调节剂，它已批准用于治疗和预防绝经后的骨质疏松 。由于雷洛昔芬无刺激子宫内膜增殖的副作用，人们考虑它可安全地用于临床治疗子宫肌瘤等雌激素依赖性疾病。近年多项临床研究的结果证实了SERMs对子宫肌瘤有明确的治疗作用。Jirecek等 。。的一项前瞻性随机对照实验，予以25例绝经前的子宫肌瘤患者口服雷洛昔芬180mg／d共3个月或不进行医疗干预，结果显示实验组的肌瘤体积与对照组相比减少22．2％ ，与基线相比减少9．1％。作者通过与他人的实验结果比较，得出以下假设：雷洛昔芬治疗绝经前的子宫肌瘤时，患者年龄越大治疗效果越好，这可能与患者体内总的雌激素水平低有关，当患者循环中雌激素水平下降时，雷洛昔芬可能更高效地与雌激素受体结合从而发挥效力。Pal—omba等 进行了一项前瞻性随机对照双盲实验，40例绝经后子宫肌瘤患者口服雷洛昔芬180mg／d 3个周期(每一周期28天)并与安慰剂对照，结果雷洛昔芬组患者的子宫及子宫肌瘤体积缩小均达10％ 以上，差异有统计学意义，并且此药对肌瘤细胞表现出明显的抗增殖及诱导凋亡的作用。“u等 报道，离体细胞培养中，低浓度雷洛昔芬抑制子宫平滑肌细胞生长，高浓度雷洛昔芬则促进其生长。这项研究可能
对临床用药的剂量有指导作用。
　　3．4 左炔诺孕酮宫内缓释系统(1evonorgestrel—releasing intra—uterine system，LNG—IUS) LNG—IUS(曼月乐，Merina)以20~g／d释放高效孕激素，是一种新型的避孕药具。由于高效孕激素可使子宫内膜腺体萎缩，问质蜕膜样变，黏膜变薄，有学者考虑可用曼月乐治疗合并出血过多的子宫肌瘤。Grigorieva等 进行了一项前瞻性自身对照研究，61例子宫肌瘤合并月经过多的患者用曼月乐治疗并完成了12个月的随诊观察。实验结束患者平均月经量减少至原来的1／6(97±58ml降至16±29m1)，血红蛋白和血清铁水平显著升高。
　　但由于该研究没有设立对照组，无法衡量患者子宫及肌瘤的体积的变化。Magalhaes等 进行的一项前瞻性对照实验设立了特发性月经过多以及正常人群两个对照组同子宫肌瘤组一起放置曼月乐。经过3年观察发现，子宫肌瘤组和特发性月经过多组患者的子宫体积在实验结束时显著减小，分别为63．6±19．0cm 和36．4±15．3cm ，而正常人群组的子宫体积无显著变化。研究同时发现使用曼月乐治疗不能减小子宫肌瘤的体积。
　　3．5 其他
　　3．5．1 选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone re—ceptor modulators，SPRMs) SPRM 是由德国的GmbH 和Jenapharm GmbH公司新近研发的一类合成的孕激素受体的
配体，它们与受体结合表现出孕激素激动剂、拮抗剂、部分或者混合的激动剂与拈抗剂效应。Asoprisnil(J867)是其中的代表药物，具有混合的孕激素受体激动剂及拮抗剂的效应，动物试验表现出对子宫组织的高选择性 。Chwalisz等进行的一项二期临床实验，采用多中心，双盲，随机、安慰剂对照的研究方法，129例符合标准的患者，口服不同剂量的asoprisnil(5，10，25mg)或安慰剂，每天一次治疗l2周，结果由低到高不同剂量的asoprisnil分别减少患者子宫出血量达28％、64％及83％ ；实验组子宫及肌瘤体积明显缩小，其中25mg组平均肌瘤体积缩小36％ ；压迫症状改善。以上各项改善有明显的剂量依赖性。此外，口服asoprisnil可将患者体内的雌激素水平控制在滤泡期，减少了低雌激素的相关症状。英国学者进行的一项类似的临床实验也得出了类似的结论 。目前正在进行asoprisnil治疗子宫肌瘤及子宫内膜异位症的三期临床试验，有关其副作用的总结有待临床实验的结果。
　　3．5．2 雄激素 雄激素有对抗雌激素的作用，也可直接作用于子宫平滑肌或血管平滑肌使之收缩，临床上用于治疗子宫肌瘤由来已久。但因其长期应用可引起男性化，对心血管系统、糖代谢、肝肾功能等可能有不利影响，故临床上现已少用，国内外亦少有文献报道。