女性盆底功能障碍性疾病(PFD)是中老年女性常见病、多发病,包括盆腔器官脱垂(POP)及压力性尿失禁(SUI)。据统计,全世界已有数千万妇女罹患尿失禁,虽然不像心、脑血管疾病和癌症等严重威胁人们的健康和生命,但却对患者的日常生活造成很大的影响,生活质量明显下降。SUI的病因多与妊娠分娩和年龄等有关。绝经期妇女增加了SUI的患病风险,雌激素低落是SUI伴随和相关的因素。目前SUI的基础病因学研究的热点集中在雌激素受体亚型和胶原蛋白上。本文着重从胶原蛋白、雌激素受体亚型等方面分析SUI的病因学。

　　一、压力性尿失禁与盆底组织膨出

　　当盆底肌肉、筋膜以及子宫韧带因损伤而撕裂或张力减低时,子宫及其相邻的膀胱和直肠可发生移位,临床上分别称为子宫脱垂、膀胱膨出和直肠膨出。由于盆底支持组织缺失的部位和程度不同,其表现各异。绝经后雌激素水平低落导致盆底筋膜和肌肉支持组织变薄,膀胱膨出,膀胱尿道角度消失,尿道内括约肌受牵拉而关闭不全导致SUI。因而膀胱膨出和尿道膨出可能与SUI有明显相关性。
据统计75％的SUI有膀胱或尿道膨出。因此,有些学者提出,膀胱膨出与SUI可能有共同的发生机制[1]。研究表明,盆底胶原组织的异常与膀胱膨出和SUI关系密切[2]。

　　二、压力性尿失禁与胶原、核心蛋白聚糖

　　1.胶原纤维的含量:Chen等[3]和Ulmsten等[4]分别对SUI患者阴道筋膜和耻骨宫颈筋膜研究发现,其总胶原蛋白含量减少。Jackson等[5]分析了生殖泌尿器官脱垂患者阴道上皮的胶原情况,发现患者胶原含量较正常女性低20％,提出胶原的分解增强可能是导致盆腔器官脱垂的原因。然而目前对胶原亚型的看法不尽相同。Liapis等[6]在其研究中发现POP伴SUI患者Ⅲ型胶原含量显著下降,而单纯POP组与正常对照无差异,子宫脱垂妇女主韧带中Ⅰ型胶原含量与正常对照并无显著不同。
　　Bakas等[7]的研究表明Ⅰ、Ⅲ型胶原含量减少,而Ⅰ、Ⅲ型前胶原蛋白基因表达量并未发生明显改变,故考虑盆底组织胶原含量减少可能是由于前胶原向胶原的转化出现问题或是胶原酶的降解增多所致。Goepel等[8]发现盆腔脏器脱垂合并SUI患者的尿道周围组织中Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白含量均比单纯盆腔器官脱垂患者明显减少, 可能为SUI对Ⅰ、Ⅲ型胶原的减少更敏感。谢飞等[9]对绝经前SUI患者阴道壁筋膜组织中Ⅰ型胶原a1多肽mRNA表达水平进行定量分析,发现SUI患者Ⅰ型胶原合成没有改变,表明绝经前SUI患者胶原减少与合成无关,可能是胶原分解加速所致,这提示了控制胶原分解可能是未来SUI防治的方向。
　　2.胶原纤维分子间交联:Keane等[10]分析了36例绝经前SUI患者尿道旁阴道结缔组织的胶原,表明SUI患者的胶原含量、Ⅰ型与Ⅲ型胶原的比值及胶原分子之间的交联都明显低于正常对照组。Ⅰ型胶原多存在于肌腱、骨等组织,与支持作用有关;Ⅲ型胶原多存在于对强度要求较低而弹性大的血管和小肠。SUI患者Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原比值的降低,尿道周围支持作用降低。成熟的胶原分子间共价的形成,增加了胶原纤维的力量和强度,SUI患者胶原分子间交联的降低可能使胶原纤维结构松散、力量薄弱、抗张力减弱,进而导致盆底支持组织力量薄弱,造成SUI。
　　3.胶原形态:尽管Ⅰ型胶原的含量在POP中并没有显著不同,但胶原纤维形态有明显改变,纤维更短、更细、普遍存在粘液变性。有研究证实该类患者尿道旁组织、子宫主骶韧带中胶原纤维直径显著增粗,弹性减小而易于断裂,使胶原代谢处于活跃的修复状态,在这一修复过程中胶原的合成和分解都增强,但以分解为主,引起胶原含量下降,导致疾病的发生。
　　4.核心蛋白聚糖的含量:Chen等[11]研究发现SUI患者阴道筋膜组织核心蛋白聚糖(DCN)的基因表达水平增加。Nakamura等[12]发现在兔子韧带的损伤修复过程中,若抑制DCN的基因表达,可促进组织胶原蛋白的合成。林益彬[13]研究中观察到,绝经前后SUI患者尿道周围结缔组织中DCNmRNA表达水平显著升高,而且与Ⅲ型胶原含量减少呈显著负相关,提示SUI尿道周围结缔组织中III型胶原含量减少,可能是由于组织中DCNmRNA表达增强所致,进而提示DCNmRNA表达增强可能是SUI发生的原因之一。

　　三、激素、胶原纤维与基质金属蛋白酶

　　基质金属蛋白酶(MMP)是一种重要的细胞外基质降解酶,主要降解I-III型胶原。组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)可以与活化的MMP结合,抑制其活性,从而抑制其对I、III型胶原的降解。1.胶原分解增加:目前国内研究SUI与MMP、TIM的较少。张萍等[14]研究发现雌二醇、孕激素都可以抑制MMP-2并呈剂量依赖性,提示绝经后雌激素水平降低,不仅影响Ⅰ型胶原基因的转录,同时削减了其对基质金属蛋白酶的抑制作用,从而提高基质金属蛋白酶,特别是MMP-2的活性,增加Ⅰ型胶原蛋白的降解,这与谢飞等[9]研究相似。
　　Chen等[15]发现患者盆底筋膜组织中胶原蛋白含量减少,但并不是由于其合成减少引起,而是胶原降解增多所致,提示胶原降解加速是绝经后SUI患者胶原总含量降低的原因。Moalli等[16]研究表明尿失禁和脱垂患者的MMP-mRNA表达增强,TIMP-1mRNA的表达减少。
　　一项从4例尿失禁患者和3例正常对照妇女尿道周围组织获得纤维母细胞,在加入不同浓度雌二醇的培养液中进行的体外培养研究发现,SUI组TIMP-1含量显著下降在对照组,随雌二醇浓度增加,纤维母细胞TIMP-1表达增强,而SUI未发现明显的剂量效应。说明在正常妇女雌激素可以通过增加纤维母细胞TIMP-1的分泌而抑制胶原降解,但SUI妇女纤维母细胞失去了对雌激素的反应导致胶原分解增多。绝经、衰老导致的雌激素水平低下可通过同样的途径影响胶原代谢。
　　2.胶原合成减少:体外培养证明,SUI患者纤维母细胞合成胶原的能力较正常下降30％。Yamamoto等[17]的研究表明:子宫脱垂患者主韧带p53mRNA含量减少,p5蛋白表达减少,导致纤维母细胞较高的增生活动,纤维母细胞进入静止状态失败,弹性蛋白合成和沉积减少,减弱了主韧带弹性纤维的力量和强度,参与SUI的发生。

　　四、压力性尿失禁与雌激素受体、孕激素受体和雄激素受体

　　雌激素受体(ER)在PFD患者中的表达,研究结果并不一致。Rechberger等[18]报道SUI组阴道膀胱筋膜ER含量高于对照组,Coaps等[19]也报道SUI妇女肛提肌及周围组织ER含量高于正常对照组,认为这是对SUI患者给予HRT的理论依据。同时在SUI患者中,进行HRT者ER表达低于未进行HRT者,提示HRT导致ER下调。朱兰等[20]对肛提肌及周围组织中各种细胞ER表达结果发现,SUI患者ER表达的阳性率均明显低于对照组,提示肛提肌及其周围组织ER表达的阳性率在SUI患者降低雌激素不能对肛提肌及其周围组织发生作用。因此激素替代治疗对SUI治疗效果不佳其重要原因可能是相关组织中ER的缺乏,这是他首次发现SUI患者ER阳性率比PO患者低。Ewies等[21]通过免疫组化的方法对主韧带上性激素的检测表明:绝经后妇女中ER-α的表达较对照组高1·5~2.5倍,雄激素受体(AR)的表达较对照组高3~倍,绝经前妇女中PR表达高于对照组2倍,绝经前对照组ER-β表达高于病例组2倍,而在绝经后两组表达没有区别。 

　　五、压力性尿失禁与阴道粘膜丝蛋白

　　陈娟等[22]从神经末梢较为丰富的阴道前壁尿道口周围取材,观察到SUI和POP组固有层浅层的神经末梢减少,其意义可能在于使平滑肌失神经支配,从而影响阴道壁的弹性和韧性,其研究表明,SUI组阴道粘膜丝蛋白(NF)表达低于对照组,说明神经纤维的分布减少可能是SUI的发病原因之一,但是与尿动力学指标LPP及SUI的程度无相关性,说明阴道粘膜丝蛋白的表达强度不代表疾病的严重程度,原因不出外与神经分布的个体差异有关。

　　六、盆底功能障碍与赖氨酰氧化酶、弹性蛋白及其抑制剂

　　1.盆底功能障碍与赖氨酰氧化酶:Kobak[23]等研究发现,盆底功能障碍患者子宫骶韧带上赖氨酰氧化酶mRNA的表达水平下降,导致胶原蛋白和弹性纤维发育不成熟,易于断裂,使盆底组织支持作用减弱。张师前等[24]研究发现,盆底功能障碍患者子宫主韧带中赖氨酰氧化酶的表达较对照组明显降低,同时发现赖氨酰氧化酶的表达受体内雌激素水平的影响,低雌激素水平可能是赖氨酰氧化酶表达水平降低,从而影响细胞外基质中胶原及弹性纤维的形成,导致盆底功能障碍及张力性尿失禁的发生发展。
　　2.盆底功能障碍与弹性蛋白及其抑制剂:Chen等[25]发现与弹性蛋白有关的基因在张力性尿失禁女性患者阴道组织中表达各有不同,提示弹性蛋白重塑对于维持女性盆底结构和功能完整性发挥非常重要的作用,弹性蛋白合成减少或其他影响其合成及交联的因素,均可能导致子宫主韧带等盆底组织的弹性减弱,从而使其弹性机能减退,致使维持弹性纤维的自身稳定状态失衡,参与盆底功能障碍的发生。张师前等[24]发现弹性蛋白抑制剂在某中程度上可以保护弹性蛋白免受水解,表达过多会使的老化的弹性蛋白不能被及时分解,从而导致盆底结缔组织的弹性机能减退和盆底功能障碍的发生。

　　七、其他

　　另外,研究人员在SUI大鼠模型中发现盆底耻骨肌中存在血管活性肠肽(VIP)和神经肽Y(NPY),NPY和VIP的减少可能引起盆底肌肉收缩力量减弱,结缔组织血管形成减少和供血不足,导致盆底支持组织薄弱及功能障碍,从而导致SUI的发生[25]。
　　近年来,对内皮源性的血管舒张因子一氧化氮(nitricoxide,NO)的研究跨入了快速发展的阶段。绝经后体内雌激素水平下降,系抑制因子含量下降,神经型一氧化氮合酶(nNOS)活性增强,从而使局部NO水平上升,NO从细胞中释放出来,作用于平滑肌,与环磷酸环化酶内血红蛋白中的铁离子结合后,活性升高,催化三磷酸鸟苷转变成环磷鸟苷(cGMP);细胞内cGMP含量升高,激活依赖于cGMP的蛋白激酶,引起细胞膜超级化,K+通道开放,胞浆Ca2+动度降低,引起尿道平滑肌松弛[23],但nNOS在尿道平滑肌的密度要远远大于在逼尿肌的密度,所以NO对尿道的舒张作用远大于膀胱,导致膀胱内压力大于尿道内压力,从而发生尿失禁。
　　综上所述,SUI是一种多