子宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)是与子宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变,反映子宫颈癌发生、发展中的连续过程,包括子宫颈非典型增生及子宫颈原位癌。根据细胞改变程度和异型细胞范围可将CIN分为三级:Ⅰ级为轻度不典型增生,不典型细胞局限于上皮下1/3;Ⅱ级为中度不典型增生,不典型细胞主要位于上皮下1/3~2/3层,细胞极性尚存;Ⅲ级为重度不典型增生和(或)原位癌,病变细胞几乎或全部占据上皮全层,伴有核分裂相增多,极性消失。
　　HPV感染与CIN和子宫颈癌关系密切,90％的CIN患者HPV阳性。HPV是一种DNA病毒,直径约为50~60nm,分子量约为5×106。HPV感染分为低危型和高危型,低危型主要是HPV6、11,与性病湿疣和CINⅠ有关;高危型HPV主要为HPV16、18和33,与CINⅡ、CINⅢ和子宫颈癌的发生有关。研究还发现,在低级别CIN中,HPV基因组处于游离状态,但在大多数子宫颈浸润癌和部分高级别CIN中高危型HPV整合入宿主基因组DNA,整合型HPV基因片断的插入可以引起细胞特定基因功能丧失或者下调,这一机制可能是HPV相关恶性肿瘤发病机制中的一个主要诱因或者促进因素。且HPV高危亚型病毒的负荷与癌的发生呈正相关。
　　流行病学研究还发现CIN的发病和子宫颈癌类似,还与其它多种危险因素有关,如初次性生活过早、 多个性伙伴、多产、长期口服避孕药、吸烟、社会经济地位低下、衣原体感染、滴虫感染和微量元素缺乏等。
　　近年文献报道生殖道HPV感染、CIN和子宫颈癌的高峰发病年龄分别为25~29岁、30~44岁、45~54岁,<35岁妇女CIN的发生率明显增加。大多数CIN患者无症状,少数患者有白带增多、接触性阴道流血、腰酸等不适,多在妇科检查或子宫颈筛查时发现。体征多可发现子宫颈糜烂、充血、肥大、息肉表现,子宫颈局部白色上皮或子宫颈光滑。
　　早期诊断是早期治疗CIN的关键,CIN的诊断坚持“三阶段筛查”原则,即细胞学筛查、阴道镜检查和组织学检查,从而有助于减少子宫颈癌的发病率。主要依靠病理学检查,一些辅助检查有助于提高病理学诊断的准确性:(1)子宫颈细胞学检查:细胞学检查是简便易行而且较为准确的筛查方法,从巴氏涂片分级、WHO分类法到TBS分类法,细胞学检查的准确性逐步提高。由于巴氏涂片分级准确率仅为 30％左右,目前已被大多数学者逐渐摒弃,推荐使用液基细胞学的TBS报告系统。这一系统同时反映对子宫颈肿瘤的新认识。(2)阴道镜检查:是CIN的重要辅助诊断方法之一,能确定子宫颈病变,准确定位和提高活检的准确率。对细胞学检查异常或肉眼可疑子宫颈癌患者,建议行阴道镜检查,根据阴道镜检查满意与否、异常血管情况及细胞边界等,决定是否行子宫颈活检或子宫颈管搔刮术。(3)子宫颈活检:CIN的确诊有赖于子宫颈组织的病理学检查,对子宫颈细胞学检查异常、阴道镜检查阳性或反复可疑者及疑有子宫颈癌者应行子宫颈活检。子宫颈活检时宜在碘染或阴道镜下进行多点活检,分别送病检取材包括病灶及其周围组织,咬取子宫颈上皮及足够的间质组织,临床或细胞学可疑时应重复取活检或切取活检。(4)子宫颈锥切术:子宫颈锥切术的指征如下:(a)子宫颈细胞学检查多次找到恶性细胞而子宫颈多处活检及分段诊刮病理检查未发现癌灶者;(b)子宫颈活检为原位癌或镜下早期浸润癌,而临床疑为浸润癌,为明确病变累及程度及决定手术范围者;(c)子宫颈活检证实有重度不典型增生者(5)子宫颈管搔刮术:子宫颈管搔刮术有助于明确子宫颈管内有无病变或癌瘤是否累及颈管,进行颈管搔刮术的指征如下:(a)细胞学异常或临床可疑癌的绝经前后妇女;(b)病变延伸至颈管内;(c)细胞学多次阳性或可疑,阴道镜检查阴性或不满意及镜下活检阴性者;(d)疑为合并腺上皮不典型增生或子宫颈腺癌者。(6)HPV检测:在子宫颈病变的检查中,应将HPV作为常规检测内容,有条件者行HPV亚型和高危型HPV负荷量测定,对预测预后和随访均有一定价值,高危HPV负荷高则治疗后复发风险增加。第二代杂交捕获试验(hybridcaptureⅡ,HCⅡ)是迄今唯一获FDA认证、用于临床的HPV检测手段,与液基细胞学联合使用可大大提高子宫颈病变的敏感度和阴性预测值。其缺点是不能对HPV基因型分型,不能判断多重感染,价格昂贵,不能将低危和高危同时检测。近来报道基因芯片技术为HPV分型的新技术,可弥补杂交捕获试验的不足;可一次同时检测23种HPV亚型,且可分型,更符合流行病学临床调查、疫苗制作等需求。
　　根据细胞学、阴道镜以及子宫颈活组织检查结果决定治疗方法,应遵循个体化的原则,选取治疗方法时应考虑CIN级别、病变范围、患者年龄、生育要求和健康状况、随诊条件、医疗条件和技术水平等因素,以避免治疗不足和治疗过度。常用治疗方法有(1)CINⅠ级:国内外报道不一。在CINⅠ级患者中65％的病变可以自行消退,20％的病变持续存在,只有15％的病变继续发展,而这15％的患者是目前不能预测的。因此建议对CINⅠ级患者给予物理治疗,包括冷冻治疗、电灼治疗、激光治疗、微波治疗等,操作简单、经济有效、不良反应少,其作用原理类似,即以各种物理治疗使病灶坏死脱落后,为新生的正常鳞状上皮覆盖,各种物理治疗有效性比较,差异无显著性。有随访条件者,也可进行定期随访、严密检测。
　　(2)CINⅡ级:可行子宫颈LEEP术,能够保留组织标本行病理检查,不会漏掉一小部分未发现的子宫颈原位癌或微小浸润癌。除非线圈较大(>2.5cm),一般子宫颈LEEP术后早产和低出生体重儿发生率不会增加,但产科并发症如胎膜早破等发生率则相应增高。也可行子宫颈物理治疗,其最大缺点是没有组织学病检,易造成漏诊,边缘阳性者病变持续存在或经过一段时间后进展。(3)CINⅢ级:应行子宫颈锥切术,年龄较大者根据患者要求也可行子宫全切除术,LEEP只适用于重度非典型增生,而不宜用于原位癌。
　　妊娠期间由于雌激素过多使柱状上皮外移至子宫颈阴道部,易患病毒感染,大部分患者为CINⅠ级,仅小部分为CINⅡ级和CINⅢ级。有报道71.8％CINⅠ级者产后随访时病变自行消退,妊娠合并CINⅡ或CINⅢ级有条件严密随访细胞学和阴道镜的患者,也可考虑继续妊娠。
　　CIN患者治疗后复发多在治疗后1年内,因而推荐每3~4个月随访一次细胞学,有条件同时随访HPVDNA者能提高CIN复发的检出率。HPV阳性患者子宫颈锥切术后半年建议复查HPVDNA,有文献报道HPV可比细胞学更能早期发现CIN复发或癌变,细胞学和阴道镜检查则有助于区分假阴性或假阳性病例。HPVDNA和细胞学均阴性者的随访同普通正常女性的子宫颈筛查。