【摘要】　目的:分析影响卵巢恶性生殖细胞肿瘤(MOGCT)预后的相关因素。方法:回顾性分析天津医科大学总医院和天津市人民医院1987年1月至2004年12月的65例MOGCT的临床和随访资料,探讨影响MOGCT预后的相关因素。结果:MOGCT总的2年和5年生存率分别为53·64％和51·85％,差异无统计学意义(P>0·05)。MOGCT的预后因素包括:肿瘤病理类型、FI-GO分期、腹水量和术后残存瘤灶直径。无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤是预后较好的病理类型(P<0·05),早期预后好于进展期(P<0·01),腹水量<100ml(P<0·05)和残存瘤灶直径≤2cm(P<0·01)具有较好预后。结论:应重视MOGCT初次治疗时的临床分期、病理类型和腹水量,施行彻底的减瘤术和规范的辅助化学治疗可改善预后,提高患者的生存率和生活质量。
　　【关键词】　卵巢恶性生殖细胞肿瘤;生存率;预后因素

　　卵巢恶性生殖细胞肿瘤(malignantovariangermcell tumor,MOGCT)是一组起源于原始生殖细胞的卵巢恶性肿瘤,本文回顾性分析65例MOGCT的临床病理和随访资料,探讨MOGCT预后的相关因素。
1　资料与方法
1·1　研究对象　天津医科大学总医院和天津市人民医院1987年1月至2004年12月共收治MOGCT65例,所有病例均行手术治疗并具有完整的临床和病理资料,所有患者均以手术日期为起点进行随访,随访至死亡或截止至2007年12月31日。
1·2　统计学方法　应用SPSS统计软件(Ver13·0)对临床和随访资料进行数据统计分析,计量资料应用t检验;应用寿命表分析法计算生存率,Kaplan-Meier检验法进行生存率的比较;应用Cox回归模型和χ2检验进行预后相关因素分析,检验水准α=0·05。
2　结　果
2·1　发病年龄　本组65例MOGCT发病年龄9~7岁,平均30·45±15·26岁,中位发病年龄26·5岁。
2·2　临床情况　65例MOGCT的病理、分期及手术情况见表1。25例年轻、要求保留生育功能者行保守性手术(切除受累侧的卵巢和输卵管、盆腔转移灶,保留外观正常的子宫和对侧卵巢、输卵管),27例行广泛性手术(全子宫及双侧附件切除术、大网膜切除术、阑尾切除术及盆腔转移灶切除术),13例因肿瘤广泛转移无法切除而仅行姑息手术(病灶部分切除或活检术)术中28例无腹水,11例腹水量<100ml,15例腹水量界于100~1000ml,11例腹水量≥1000ml。16例术后无残存灶,31例残存瘤灶直径≤2cm,18例残存瘤灶直径>2cm。
表1　65例MOGCT的病理类型与分期及手术情况
Tab1Thepathologictype,stagingandoperativesituationof
65MOGCTpatients病理类型nFIGO分期保守手术(n)广泛手术(n)姑息手术(n)
无性细胞瘤20Ⅰ650
Ⅲ230
Ⅳ004
卵黄囊瘤18Ⅰ340
Ⅲ243
Ⅳ011
未成熟畸胎瘤13Ⅰ940
Ⅲ000
Ⅳ000
恶性混合性生殖
细胞肿瘤8Ⅰ110
Ⅲ122
Ⅳ010
畸胎瘤恶性变6Ⅰ120
Ⅲ000
Ⅳ003
合计65252713
2·3　辅助治疗　47例应用化疗,7例应用放疗,11例未行辅助治疗。在应用化疗的47例中,38例应用VAC方案,6例应用PVB方案,2例应用BEP方案,1例应用噻替哌单药,VAC方案是本组应用最多的术后辅助化疗方案(38/47)。11例未行辅助治疗者中,2例未成熟畸胎瘤Ⅰ期Ⅰ级,无需辅助治疗,随访至今无瘤生存;3例因病情凶险,在术后1个月内死亡,未行辅助治疗;6例因年龄较大(均>65岁),家属拒绝辅助治疗。2例BEP方案均用于晚期、难治性患者,均仅进行1次化疗后患者即因肿瘤进展、多脏器功能衰竭而死亡。
2·4　存活情况　4例在术后12个月时失访,其余61例均随访至2007年12月31日。截至最终随访日期,31例已死亡,占7·69％;30例无瘤存活,占46·15％。
2·4·1　生存率　总的2年和5年生存率分别为53·64％和51·85％,Kaplan-Meier检验结果显示,经Log-Rank统计法检验,2年和5年生存率的比较差异无统计学意义(P=0·105)。
2·4·2　预后因素　65例MOGCT的预后因素见表2。Cox回归模型分析表明,MOGCT的预后因素包括:FIGO分期、肿瘤病理类型、手术方式、腹水量和术后残存瘤灶直径。χ2检验表明,无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤预后好于卵黄囊瘤、恶性混合性生殖细胞肿瘤和畸胎瘤恶性变(χ2=7·832,P<0·01;χ2=7·586,P<0·01;χ2= 4·258,P<0·05;χ2=12·956,P<0·01;χ2=12·637,P
<0·01;χ2=9·214,P<0·01);Ⅰ期预后好于Ⅲ期和Ⅳ期(P<0·01);保守手术和广泛手术预后无差异(χ2=2·491,P>0·05);腹水量<100ml者预后好于腹水量≥100ml者(χ2=5·487,P<0·05);残存瘤灶直径≤2cm者预后好于残存瘤灶直径>2cm者(χ2=22·361,P
<0·01)。
表2　65例MOGCT的预后因素Tab2Prognosisfactorsof65MOGCTpatients
　　　预后因素n5年生存率(％)
FIGO分期
　　Ⅰ3681·54
　　Ⅲ1921·26
　　Ⅳ100·00
病理类型
　　无性细胞瘤2075·71
　　未成熟畸胎瘤13100·00
　　卵黄囊瘤1821·36
　　恶性混合性生殖细胞肿瘤815·72
　　畸胎瘤恶性变623·16
手术方式
　　保守手术2575·62
　　广泛手术2743·86
　　姑息手术130·00
腹水量
　　<100ml3965·17
　　≥100ml2631·49
残存瘤灶直径
　　≤2cm4775·68
　　>2cm1816·24
3　讨　论
MOGCT是一组恶性程度较高且相对罕见的卵巢恶性肿瘤,好发于儿童、青春期和年轻女性,在我国和亚洲国家在所有卵巢恶性肿瘤中的比例达到5％~15％,远高于西方国家。近年来,随着应用顺铂为基础的联合化疗和包括甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)在内的肿瘤标记物检测,MOGCT的预后已大为改观。随着治疗后生存率的提高,患者的远期生活质量日益受到重视。本研究MOGCT总的2年和5年生存率分别为53·64％和51·85％,与国内同期研究[1]结果相似,明显低于国外相关报道结果。Muru-gaesu等[2]回顾性分析了113例ⅠC期至Ⅳ期MOGCT的预后,总的10年生存率为82％;Harriet等[3]进行的一项30年间的大样本研究认为,总的5年生存率为83·9％。国内外研究生存率的不同与治疗水平的差异有关,也与不同研究的病历来源不同、研究对象所处的年代不同有关,病理类型和临床分期的构成比不同也必然会导致生存率结果的不同;同时,肿瘤的预后因素尚受治疗方案是否规范、患者的免疫状态以及人种等多方面因素的影响,国内研究生存率较低是否与上述因素有关仍有待今后进一步研究的证实。本研究2年和5年生存率比较无明显差异,当随访至2年后生存率趋于稳定,说明2年对于MOGCT来说是生存率和随访的一个分界,治疗完成后最初的2年内应密切随访,早期发现复发对改善预后具有重要意义。随访满2年后由于复发率明显下降可适当延长随访间隔,在不影响生存率的基础上可减少患者的负担,具有积极的社会意义。Yilmaz等[4]研究认为,MOGCT在完成治疗后应进行长期随访,发生于初次治疗2年后的复发十分罕见,约占2％~3％,与本研究结论一致。而George等[5]研究认为,MOGCT存在晚期复发(>2年的复发)的可能,所有患者必需长期随访,当发现晚期复发后应尽早手术切除,随访可明显改善预后。
MOGCT的早期(Ⅰ期)患者预后明显好于进展期(Ⅲ期和Ⅳ期),这与肿瘤分期是影响预后的重要因素的一般观点相一致。肿瘤的病理类型决定其侵袭性,侵袭性越强的肿瘤预后越差,在MOGCT的各种病理类型中,卵黄囊瘤和非妊娠性绒癌是侵袭性最强的病理类型,预后较其他病理类型差。多数研究认为[6],无性细胞瘤是所有MOGCT中预后最好的一种。本研究中,无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤的生存率明显好于其他几种病理类型。无性细胞瘤具有较好预后与一般研究相一致,而未成熟畸胎瘤具有较好预后可能与本研究中所有患者均为Ⅰ期有关。高泳涛等[7]分析25例未成熟畸胎瘤,其中Ⅰ期和Ⅱ期17例,Ⅲ期以上8例,Ⅰ期和Ⅱ期的3年生存率均为100％,而Ⅲ期以上的3年生存率仅为33·33％,明显低于早期患者(P<0·01),提示未成熟畸胎瘤的预后与临床分期有关。本组保守手术和广泛手术具有相似的生存率,保守手术在不影响生存率的基础上可保留生育功能、提高患者的生活质量,这与目前对于有生育要求的所有病理类型、所有临床期别的MOGCT标准的手术方式是保守性手术[8]的治疗原则相一致。对有生育要求的MOGCT患者,即使是晚期,只要对侧卵巢、子宫未受侵犯也仍可保留生育功能;即使双侧卵巢受累已无正常卵巢组织,仍可保留子宫,术后给予激素替代治疗及IVF而使患者获得生育机会[9]。在施行保守手术时应重视规范、全面的分期手术,正确的手术-病理分期对于指导治疗、评价预后具有积极的意义。
本研究同时发现,除病理类型、FIGO分期影响MOGCT的预后外,残存瘤灶直径≤2cm者预后较好,提示彻底有效的减瘤术可使患者受益,一方面可减少术后肿瘤复发、转移的风险,另一方面可减少术后化疗的肿瘤细胞负荷、使化疗最大限度地杀灭肿瘤细胞,而使患者获得较好的预后,这与卵巢上皮性肿瘤的治疗原则是一致的。有无腹水同样也对患者的预后产生影响,无腹水者预后好于有腹水者,估计腹水量的增加与肿瘤细胞的生物学行为的恶性程度有关,同时腹水量的增加又促进了恶性肿瘤细胞的扩散,相关机制仍有待今后进一步研究的证实。MOGCT是一类对化疗高度敏感的肿瘤,即使是对放疗极敏感的无性细胞瘤,化疗也已取代放疗成为其术后的主要辅助治疗手段。
VAC方案曾使MOGCT的预后大为改观,但目前以顺铂为基础的BEP方案被认为是MOGCT化疗的“金方案”,MOGCT被认为是继滋养细胞肿瘤后有望通过化疗获得治愈的一类妇科肿瘤。Murugaesu等[2]的研究中共有20例患者出现复发,复发患者的预后较差,仅有约10％获得长期存活。作者认为,最初的分期和血清肿瘤标志物上升的水平是影响患者预后的最重要因素,而确诊的年龄对预后无影响。Harriet等[3]研究认为影响MOGCT预后的因素包括组织分型、疾病分期、种族和确诊时的年龄;作者指出,尽管随着年代的推移,生存率得到明显改善,但老年妇女和非无性细胞瘤的生存率仍较低。对复发性MOGCT的治疗方案以及是否施行二次细胞减灭术目前仍有争议,多主张对复发患者给予顺铂为基础的联合化疗,顺铂耐