【摘要】　葡萄胎患者处理的关键是预防其持续或恶变,葡萄胎患者是否进行预防性化疗一直存在争议。化疗药物存在毒副反应,加之无法准确预知葡萄胎恶变的发生人群,会使一部分患者承受不必要的化疗。为进一步确定预防性化疗的指征,避免不必要的用药以及耐药性的产生,对患者进行危险程度分级和预后判断,确定是否预防性化疗及剂量个体化是临床医师普遍关心的问题。本文通过对葡萄胎预防性化疗国际、国内相关研究的回顾和综述,探讨预防性化疗的临床效果以及研究方向。
　　【关键词】　葡萄胎;预防性化疗;临床应用

　　葡萄胎是妊娠滋养细胞疾病的一种,分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎两种类型。葡萄胎虽为良性疾病,但仍有持续及恶变的潜在风险。葡萄胎在中国和日本的发病率为1‰~2‰,印度尼西亚、印度和土耳其为12‰,北美和欧洲为0·5‰~1‰,是发病率最高的妊娠滋养细胞疾病[1]。发病相关因素包括种族、孕龄、前次妊娠情况、饮食习惯、社会经济因素等。然而,不同国家存在医院发病率(hospital-basedincident)或人群发病率(population-basedincident)报道的不同。虽然完全性葡萄胎和部分性葡萄胎发生机制和临床特点不尽相同,但治疗方法一致,即一经确诊,及时予以清除宫内容物。吸宫术因其手术时间短,出血量少为目前应用较多的清宫方法。

1　预防性化疗的产生

　　大多数葡萄胎可经清宫后治愈,但仍有部分会发展为持续性葡萄胎(persistenttropho　blasticdisease,PTD),甚至发展为侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌。Lurain等[2]报道葡萄胎排出后发生的妊娠滋养细胞疾病中,70％~90％为持续性或侵蚀性葡萄胎,10％~30％为绒毛膜癌。持续性葡萄胎是指葡萄胎排出后3个月内血清HCG持续不降或升高。据报道,在完全性葡萄胎清宫术后持续性葡萄胎的发生率为20％~45％[3],在部分性葡萄胎为0·5％~9·9％[4,5]。当存在高危因素时,其发生率将明显增加至40％~50％[6]。
　　子宫切除术对不要求生育及有发生恶变高危因素的妇女,可将持续性葡萄胎发生率降低至3·5％~10％[7],然而并不能完全防止恶变。为进一步控制葡萄胎清宫术后的恶变率,Lewis等[8](1966年)首先提出将预防性化疗用于葡萄胎,以改善葡萄胎患者的预后。 预防性化疗通常单用化疗药物治疗1~2疗程,一般在葡萄胎清宫前或清宫后当日或数日内进行。

2　预防性化疗的临床应用

　　2·1　预防性化疗的指征　Bagshawe[9](1976年)通过对317例妊娠滋养细胞肿瘤患者的分析,首次提出了通过预后评分系统来制定治疗方案的概念,以及与肿瘤负荷有关的预后评价指标。新英格兰妊娠滋养细胞疾病中心(newenglandtrophoblasticdiseasecenter,NET-DC)的Goldstein等[10](1981年)提出,葡萄胎患者有以下情况属高危人群:①血清HCG大于1×105U/L;②子宫大于停经月份;③黄素化囊肿直径大于6cm;④年龄大于40岁;⑤其他如既往葡萄胎史、严重妊娠期高血压疾病、甲状腺功能亢进、妊娠滋养细胞肿瘤栓塞症状等。在一项前瞻性随机对照试验中,Kim等[11]对纳入的71例完全性葡萄胎患者按照此标准分组,并随机对高、低危组中部分患者分别给予预防性化疗,并随访2年以上。Kim报道在高危患者中,对照组和化疗组的葡萄胎后妊娠滋养细胞疾病发生率为47·4％和14·3％,显示预防性化疗可降低完全性葡萄胎高危患者侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌的发生率。此外,低危组患者并没有由于预防性化疗的应用而降低恶变风险,因此Kim提出预防性化疗的适用对象为高危以及不便随访的患者。我国妇科常见肿瘤诊治指南(2007年)指出,有以下高危因素之一者可行预防性化疗:①血清HCG大于1×105U/L;②子宫大于停经月份;③黄素化囊肿直径大于6cm。而FIGO(2000年)指南建议,除了随访困难的患者外,其余葡萄胎患者不提倡进行预防性化疗。
但就目前的研究报道来看,尚没有一个在世界范围内通用的针对葡萄胎患者高、低危人群分类的评分系统,且预防性化疗的指征尚不一致,因此对临床研究的价值和二次研究的实施造成了一定的限制。
　　2·2　药物选择及作用机制　在19世纪50年代,抗代谢药中的甲氨蝶呤(methotrexate)首先被证实对妊娠滋养细胞肿瘤有效。该药主要作用于细胞周期的S期,属细胞周期特异性药物。甲氨蝶呤作为叶酸还原酶抑制剂,主要通过抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸,从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻,导致DNA的生物合成受到抑制,同时也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用。
　　放线菌素D(dactinomycin)为细胞周期非特异性药物。主要作用于RNA,高浓度时则同时影响RNA与DNA合成。作用机理为嵌合于DNA双链内与其鸟嘌呤基团结合,抑制DNA依赖的RNA聚合酶活力,干扰细胞的转录过程,从而抑制mRNA合成。 氟尿嘧啶(fluorouracil)是国内报道预防性化疗的研究中常用药,为细胞周期特异性药,主要抑制S期瘤细胞。
　　该药在体内其首先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸,通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸,从而抑制DNA的生物合成。此外,还能通过阻止尿嘧啶和乳清酸渗入RNA而达到抑制RNA合成的作用。
　　抗肿瘤药中的依托泊苷(etoposide)为影响蛋白质合成的细胞周期特异性抗肿瘤药物。依托泊苷在体内作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ,形成稳定的药物-酶-DNA可逆性复合物,阻碍DNA修复。
　　2·3　用药方案　预防性化疗的起始时间和疗程尚不统一,临床报道从清宫术前3天到术后3周内不等,多持续1~2疗程。Kim等[11]报道经预防性化疗后再发生持续性葡萄胎的患者其后续治疗需要更多疗程(预防性化疗组为2·5±0·5疗程,对照组为1·4±0·5疗程,P<0·01),这也提示预防性化疗有增加肿瘤对化疗药物耐药性的可能。为尽量减少药物毒性和耐药性,多数学者提倡单药小剂量的化疗。国内外关于葡萄胎预防性化疗的随机对照试验和临床对照试验中报道的化疗药物及其用法,作者检索到7篇文献,见表表1　葡萄胎预防性化疗的药物及用法作者国家观察对象药物剂量用法及疗程Kim[11]韩国完全性葡萄胎患者甲氨蝶呤亚叶酸钙甲氨蝶呤:1·0mg/(kg·d)亚叶酸钙:0·1mg/(kg·d)甲氨蝶呤1、3、5、7天肌内注射,亚叶酸钙2、4、6、8天肌内注射,化疗1疗程。吸宫术于化疗后3或4天进行Limpongsanurak[12]泰国完全性葡萄胎高危患者放线菌素D10μg/(kg·d)连续5天静脉滴注,化疗1疗程Kashimura[13]日本完全性葡萄胎患者甲氨蝶呤10mg/d清宫术术后3周内开始,连续7天口服或肌内注射,化疗1疗程李力今[14]中国高危葡萄胎患者氟尿嘧啶28~30mg/(kg·d)吸宫术术后静脉滴注8天,化疗1疗程高素清[15]中国高危葡萄胎患者氟尿嘧啶28~30mg/(kg·d)吸宫术术后静脉滴注8天,化疗1疗程季方茹[16]中国完全性葡萄胎患者氟尿嘧啶20~25mg/(kg·d)吸宫术术前3天或术后7天开始,静脉滴注10天为1疗程,共2疗程(间隔2~4周)唐凤秀[17]中国高危葡萄胎患者氟尿嘧啶25~30mg/(kg·d)吸宫术术前3天或术后7天开始,静脉滴注10天为1疗程,共2疗程(间隔20天)

3　预防性化疗的临床效果

　　19世纪60~70年代,许多临床试验相继报道,甲氨蝶呤和放线菌素D用于葡萄胎的预防性化疗可以降低持续性葡萄胎发生率至4％~12％,将葡萄胎后妊娠滋养细胞疾病发生率由39·8％降低至10·1％[3,10],但同时也有临床对照试验报道,化疗组与对照组的差异无统计学意义[3]。Kashimura等[13]通过对420例随机分为预防性化疗组与对照组的完全性葡萄胎患者5~15年的随访,于1986年发表的一项前瞻性随机对照研究报道,甲氨蝶呤用于预防性化疗将完全性葡萄胎患者的葡萄胎后妊娠滋养细胞疾病发生率由18·1％降低至7·5％,转移性妊娠滋养细胞疾病的发生率由3·9％降低至1·7％。在2001年的一项对60例完全性葡萄胎高危患者的前瞻性随机单盲试验中,Limpongsanurak报道[12]对照组和预防性化疗组葡萄胎后妊娠滋养细胞疾病发生率分别为50％和13·8％。

4　预防性化疗的安全性

　　4·1　化疗药物毒性　化疗药物具有一定的毒性作用,甲氨蝶呤作为抗代谢药,副反应以消化系统症状为明显表现,此外还有粘膜炎症、骨髓抑制、肝肾毒性等表现;氟尿嘧啶早期的不良反应有食欲下降和恶心,随之为胃炎和腹泻,骨髓抑制是其主要毒性;放线菌素D的毒副反应为胃肠道反应、骨髓抑制、脱发和皮疹;依托泊苷的毒副反应为胃肠道反应和骨髓抑制。
　　4·2　预防性化疗对生殖内分泌功能的影响　
　　Kashimura等[13]通过对化疗组和非化疗组妇女基础体温、月经周期和生育情况的随访监测发现,是否化疗对生殖内分泌功能的影响,差异没有统计学意义。研究报道,葡萄胎后的妇女生育能力与正常妇女相当,不过除了成功妊娠仍有妊娠滋养细胞肿瘤复发的风险[18]。是否化疗对葡萄胎患者生育能力有影响,也被证实无统计学差异,化疗不增加产妇和胎儿并发症[19]。

5　预防性化疗的应用争议

　　葡萄胎患者清宫后是否进行预防性化疗一直存在争议,主要原因有:①葡萄胎大多通过清宫可治愈,清宫后通过HCG的定期监测随访可发现恶变,一旦恶变通过适当化疗,病情也能得到控制;②化疗药物存在毒副反应,加之无法准确预知葡萄胎恶变的发生人群,会使一部分患者承受不必要的化疗,以此会导致化疗带来的副反应以及卫生资源的过度使用;③用于预防性化疗的药物也是治疗葡萄胎后妊娠滋养细胞疾病的一线用药,对经预防性化疗治疗后再次发生恶变的患者有耐药的风险。此外,预防性化疗虽然能降低恶变的发生,但不能完全避免,所以仍需要随访和监测血清HCG。
　　目前国内外多主张通过对葡萄胎患者恶变可能性的评估后,对高危人群进行选择性预防化疗。这样既可以降低恶变率,又可以避免低危人群承受不必要的化疗,然而高、低危人群的评估标准尚不统一。同时,国内外在预防性化疗的化疗药物选择、用药方案等各方面均不统一。

6　展　望

　　目前,葡萄胎患者多数可经清宫后治愈并保留生育能力,但如何降低持续性