子宫内膜癌是妇科常见恶性肿瘤之一,约75％的患者为早期病例,对于I期子宫内膜癌的首选治疗方法为筋膜外全子宫切除、双附件切除及盆腔、腹主动脉旁淋巴结取样和(或)清扫术,术后5年存活率达83％~93％,预后较好。
　　但标准的手术治疗使年轻的子宫内膜癌患者失去了生育机会及卵巢内分泌功能,严重影响患者的生存质量。因此,子宫内膜癌患者保留生理功能的治疗,包括保留年轻子宫内膜癌患者的生育功能或卵巢内分泌功能,以及对手术治疗后的子宫内膜癌患者进行激素替代治疗,成为近年较为关注的问题。
　　1　子宫内膜癌患者保留生理功能治疗的必要性和可能性
　　1.1　子宫内膜癌多发生于绝经后妇女,但近年其发病年龄呈现明显年轻化趋势。2001年美国恶性肿瘤统计报告表明,约75％的子宫内膜癌患者为绝经后妇女,绝经前妇女约占25％。小于40岁的子宫内膜癌患者比例由过去报道的1％~5％,上升为目前的2％~14％[1]。Yang等则报道中国台湾地区目前为15％。
　　1.2　早期子宫内膜癌转移率低,临床I期患者手术发现附件转移率为5％,为年轻的早期子宫内膜癌患者保留卵巢功能提供了依据。
　　1.3　随着人们对生活质量要求的提高,年轻子宫内膜癌患者要求保留生理功能的愿望日益强烈,而医生在重视治疗彻底性的同时,也应考虑患者生活质量的改善。生命质量(qualityoflife,QOL)逐渐成为肿瘤治疗的终极评价指标。
　　1.4　近20年来,妇科恶性肿瘤患者保留生理功能的治疗日益受到重视,子宫内膜癌患者的内分泌治疗取得一定经验和成绩。
　　2　保留年轻子宫内膜癌患者生理功能的治疗
　　2.1　保留年轻子宫内膜癌患者生育功能的治疗主要是对早期、高分化的年轻子宫内膜癌患者进行内分泌治疗。子宫内膜癌的内分泌治疗开始于20世纪60年代,而应用于子宫内膜癌的保守治疗则开始于20世纪80年代,迄今20多年历史。所用药物包括了:孕激素、抗雌激素药物、芳香化酶抑制剂、GnRH激动剂,其中孕激素治疗是目前研究最多、 应用最广的药物。但目前应用孕激素对年轻子宫内膜癌患者进行保留生理功能的研究多为小样本、回顾性研究,尚无统一规范的治疗方案。综合文献报道,在选用内分泌治疗时应注意以下几个方面。
　　2·1.1　治疗前对患者进行准确评估　保留生育功能的子宫内膜癌患者应符合以下条件[2]:年轻(<40岁);未产;有强烈的生育要求;组织学类型为子宫内膜样腺癌;期别早、分化好,分级为G1;MRI影像学检查无肌层浸润或宫颈受累的证据;有条件密切随访。有学者提出还应符合:腹腔镜下盆腔淋巴结切除未发现有淋巴结转移的证据;孕激素受体(PR)阳性;血清CA125水平正常(<35kU/L)。
　　治疗前肌层浸润或宫颈受累的证据较难评估,主要依靠影像学检查,包括盆腔超声、阴道超声、CT及MRI检查。多项研究表明:MRI可用于诊断肿瘤的特征、肌层侵犯、宫颈受累情况及淋巴结转移情况,其诊断结果与FIGO分期最接近,明显优于其他影像学诊断结果,而对比强化MRI的诊断结果则优于普通MRI检查。Cunha等将40例子宫内膜癌患者的术前MRI结果与术后病理诊断进行比较发现,MRI在诊断肌层浸润方面的敏感性、特异性、准确性分别为80％、100％、93％;MRI在诊断宫颈受累方面的敏感性、特异性、准确性分别为33％、100％、80％。
　　2.1.2　治疗策略
　　(1)关于孕激素用药剂量、时间,报道不一,常用药物和剂量如下:甲地孕酮(megestrolacetate,MA) 40~400mg/d;甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate,MPA)200~800mg/d;己酸孕酮(hydroxyprogesteronecaproate,HPC)200~500mg每周2次[2]。 给药途径包括口服、肌注及IUD释放系统。孕激素治疗应该持续用药还是分周期用药仍有争议。目前研究报道,持续用药时间为1个月~6年不等,大多为3~6个月。 一般认为,孕激素至少作用10周才能使子宫内膜癌细胞发生明显的组织学变化。
　　(2)孕激素治疗后应行密切的组织学随访,以利观察孕激素治疗效果,同时除外复发。美国妇产科学院(ACOG)推荐应每3个月进行一次包括内膜活检在内的全面评估。
　　当子宫内膜的组织学表现逆转为正常,表明孕激素治疗有效。治疗有效出现的时间因个体不同而有差异,Ramirez等[3]报道平均为12周(4~60周),治疗有效者通常应再用药一个周期,平均治疗时间为24周(4~172周)。治疗有效率为50％~80％,ACOG[4]则报道为58％~100％。选择病例的标准及病例数及随访时间对有效率高低也有一定影响。孕激素治疗有效后,又出现病灶者为孕激素治疗后的复发。研究报道出现复发的几率为24％~40％,ACOG报道复发的几率可高达50％。Ramirez等[3]发现高分化子宫内膜癌患者经单纯孕激素治疗后的复发率为24％,出现复发的时间平因为曾有随访至87个月仍出现复发的病例报道。
　　(3)孕激素治疗有效后的妊娠、生育多数学者主张至少在药物治疗有效3~6个月后才允许患者准备妊娠。年轻子宫内膜癌患者多伴有雌激素相关的内分泌功能紊乱、肥胖、无排卵、不孕、PCOS等,故往往需要辅助生育技术,国内外对保守治疗后生育成功率的报道不一。
　　国外应用孕激素进行保留生育功能治疗的研究多为小样本或个案报道,近年例数较多的研究见表1。治疗后的妊娠率0~58·3％不等,多数报道在13％~25％之间,其中近5％采用了辅助生育技术。国内关于孕激素保留生育功能的报道多为小样本研究,复旦大学附属医院妇产科对1990~2004年间13例早期、年轻子宫内膜癌患者每周两次给予HPC500mg,治疗3个月后,8例有效,其中5例(5/8)妊娠分娩,产后未发现复发。
　　均为19个月(6~44个月)。在理论上,随访的时间越长越好,　　关于生育成功后的进一步处理,许多学者主张应行全子宫切除术。对孕激素治疗无效的病例应转为手术治疗。术前诊断为I期G1的患者经手术发现期别升高、出现转移或同时发现卵巢癌的病例报道也不少见[1],故孕激素治疗存在一定的风险和延误病情的可能。故治疗前应让患者充分了解病情及风险大小,在知情同意的情况下选择治疗。
　　2·2　年轻子宫内膜癌患者保留卵巢内分泌功能的治疗主要是保守性手术联合大剂量孕激素治疗以保留卵巢功能。这方面的研究不多,目前多主张符合以下条件者可行保留卵巢功能的治疗:(1)年龄小于40岁。(2)高分化Ia期子宫内膜癌。(3)腹腔冲洗液细胞学检查阴性。(4)术中探查未发现可疑的腹膜后淋巴结转移。(5)雌、孕激素受体均为阳性。(6)患者有保留卵巢功能的迫切要求。(7)有较好的随访条件。
　　对于满足条件的子宫内膜癌患者可行筋膜外全子宫切除术,保留其一侧或双侧卵巢,术后给予大剂量孕激素治疗并密切随访。随访内容包括妇科检查、阴道断端细胞学涂片、盆腔及腹腔超声、胸片、血清CA125检测等。
　　3　子宫内膜癌患者手术治疗后的激素替代治疗(HRT)年轻及围绝经期子宫内膜癌患者行全子宫及双附件切除术治疗后,同样面临着雌激素缺乏引起的一系列症状。自1980年开始,许多学者认为手术治疗后的子宫内膜癌患者不再是HRT治疗的禁忌证。迄今为止,FIGO关于手术治疗后的子宫内膜癌患者行HRT的病例对照研究主要有5项报道,其中4项为小样本、非随机、回顾性研究,总结如表2[5],仅1项为多中心、随机双盲、前瞻性研究,目前仍在进行中。现有的研究表明,手术后子宫内膜癌患者使用HRT并不增加复发的危险性,甚至有较低的复发率和病死率,较长的无瘤生存期。
　　1986年Greasman等的研究开展最早也最多被文献引用。221例临床分期ⅠA或ⅠB、细胞分级为G1或G2的子宫内膜癌患者中47例为治疗组,平均术后15个月(0~81个月)开始接受了雌激素治疗(34例阴道用药,7例口服用药,6例口服与阴道交替用药),平均治疗26个月(3~84个月),与未用雌激素治疗的174例对照组(与治疗组患者的危险因素相匹配)相比:治疗组的复发率为2％,对照组为15％;治疗组1例死于肿瘤,对照组16例死于肿瘤。表明手术后行HRT的子宫内膜癌患者有较低的复发率、病死率及较长的无瘤生存期。
　　迄今为止唯一的一项前瞻性随机双盲研究是1997年ACOG年会上发起并由GOG主持进行的,预计每个研究中心募集FIGOI及II期子宫内膜癌患者各1000例。研究开始于1998年,截止到2004年的研究结果表明,激素替代治疗(单纯用雌激素)组的复发率为2·3％,对照组为1·6％;激素替代治疗组因肿瘤病死率为0·8％,对照组为0·6％。
　　因此,HRT治疗并不增加手术治疗后子宫内膜癌患者的复发率和病死率,对I、II期子宫内膜癌患者的预后无有害影响,但治疗方案中是否加用孕激素目前尚不肯定。
　　目前尚无有关用药途径以及药物搭配(是单纯使用雌激素还是雌孕激素联合用药)对治疗效果和预后影响进行比较的研究。根据HRT的治疗趋势,手术治疗后子宫内膜癌患者的HRT应尽量遵循小剂量、局部用药的原则。
　　总之,对于经过严格筛选的年轻、希望保留生育功能的子宫内膜癌患者应用孕激素进行保守治疗是有效、可行的,但仍存在无效及复发的风险。保留卵巢内分泌功能及手术治疗后的HRT应在准确评估并权衡利弊后进行治疗,强调密切随访。目前国内外报道多为小样本、回顾性研究,尚需大量循证医学方面的证据。今后应开展前瞻性、多中心研究,以利建立统一的治疗规范。
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