妇科恶性肿瘤绝大多数原发于与女性生殖有关的区域,这些区域均是性激素的靶组织。对这些区域恶性肿瘤的治疗原则是将肿瘤组织及可能潜存的肿瘤细胞尽可能地清扫干净,术后不可避免地有卵巢来源的性激素的缺乏。这些妇女,尤其是手术时尚未绝经的妇女,在她们病情的缓解期内,雌激素的缺乏,影响了身心,一时间可能成为主要矛盾,并且影响她们为继续治疗蓄积力量的情绪。在上一世纪80至90年代,正是应用性激素治疗的第二个高峰阶段:性激素不仅可以治疗绝经症状、预防骨质疏松症,而且可以预防包括心血管疾病、老年痴呆症等与老年退化性有关的疾病。那时对妇科恶性肿瘤患者也尝试着应用性激素治疗,文献也出现了许多有关报道。随着对妇科恶性肿瘤治疗的进展,为许多年轻患者保留了生育功能,这些女性在她们此后的生命进程内,当出现了性激素缺乏,能否用性激素补充治疗是临床关注的问题,本文将综合有关的经验、认识、争议或者初步的共识,分别阐述各种妇科恶性肿瘤患者应用性激素补充疗法(hormonereplacementtherapy,HRT)的情况。
　　妇科恶性肿瘤患者在考虑应用HRT时,首先是按常规HRT,必须有适应证且无禁忌证。然后要分析所患肿瘤是否性激素依赖,性激素治疗对生长的影响及在肿瘤缓解期HRT的作用。下文按部位,依次综述关于妇科恶性肿瘤的HRT问题。
　　1　外阴癌
　　外阴癌发生率低,据报道仅为2/10万,病因尚不清楚。Karen等[1](1994)在外阴癌的激素影响因素病例对照研究中,共纳入外阴鳞癌患者330例(原位癌259例,浸润性81例),对照1010名,年龄18~79岁。分析因素有:身高、体重、初潮年龄、月经状态、孕史、孕次、活产次、初产年龄、流产史、使用口服避孕药及雌激素、孕激素史。结果仅有两项有显著意义:初潮<12岁,原位癌相对危险度1·8,95％C1·2~2·7;超重者,浸润性外阴鳞癌相对危险度2·9,95％CI1·5~ 5.8,未发现性激素用药史、发育史等因素对外阴鳞癌有显著意义的影响。Parazzini等(1993)对73例浸润性外阴癌和572例病例对照研究中,也未发现与内源性雌激素相关的因素对外阴癌危险度有显著影响。瑞典的研究结果与此相似。虽然外阴组织存在雌、孕和雄激素受体,但比其他激素依赖性组织少得多。虽然近来有研究指出,由HPV所致外阴细胞的瘤变可能由孕激素介导,然而目前的共识认为外阴癌史不是HRT的禁忌证,但有心理、功能、器官等方面的适应证时可考虑应用恰当的HRT。
　　　阴道癌的发生率也很低,据报道仅为0·5/10万,阴道上皮癌以鳞癌为主。虽然阴道上皮存在雌、孕激素受体,对雌激素有反应,可用其脱落细胞学来反映雌激素的影响,但是尚没有资料表明HRT与阴道癌之间有关联。对阴道癌患者使用HRT的共识与外阴癌相同。
　　3　宫颈癌(cancerofthecervix)
　　3·1　性激素对宫颈癌的影响　性激素促进青春期宫颈的发育,表明宫颈正常组织和肿瘤组织以及HPV所影响的宫颈组织,均可表达性激素受体,性激素可能会影响宫颈肿瘤的发生。宫颈癌的组织学以鳞癌为主,约15％为腺癌,目前资料表明HRT对两类型宫颈癌的影响不同,对前者可能有保护作用,而对后者有负面影响。
　　3·2　HRT对宫颈癌发生风险的影响　Hunt(1987)对4544例HRT英国妇女进行了调查,其中有2例宫颈癌,其调整后的RR为预期的0·47。Adami(1989)调查了23244例HRT的妇女,平均随访6.7年,发现宫颈癌的RR为0·79。Parazzini[2](1997)对1981~1993年期间入院的645例患宫颈癌的意大利妇女进行病例对照研究,对照组为749例因其他急性疾病入院且没有宫颈癌危险因素的妇女。研究发现宫颈癌组和对照组曾用ERT分别为40和86例,宫颈癌的OR值随使用时间延长而下降,短于1年者OR为0·6,长于1年者OR为0·5。作者认为外源性雌激素不增加宫颈癌的发病危险。
　　已知宫颈癌与人类乳头状病毒(HPV)感染密切相关。 Smith等[3](2002)就HPV感染与HRT之间的相关性进行了研究。429例绝经后妇女在常规妇科检查时进行宫颈及阴道涂片检测HPV。发现正在使用、过去曾用、从未用过HRT者之间HPV感染率相似。使用持续时间也与感染率无关。然而,过去曾用雌激素加孕激素方案者,HPV感染的持续时间和潜伏期明显延长。因此,作者认为绝经后妇女长期使用HRT可能导致HPV相关疾病增加,建议她们在HRT中或停用后均应进行早期的防癌检查。
　　3·3　宫颈癌缓解期HRT的作用　Ploch报道[4](1987)120例Ⅰ~Ⅱ期宫颈癌治疗后患者,HRT并未显示出对随访5年时的存活率及无瘤生存率有改变。
　　值得提出的是,宫颈腺癌近年来发病率有上升趋势。它与内膜腺癌类似,受雌激素刺激的影响。Lacey[5](2000)采用病例对照方法,比较了HRT对宫颈腺癌和宫颈鳞癌的影响,其总相对危险度分别为2·1(95％CI0·95~4·6)和0·85(95％CI0·34~2·1)。单用雌激素组相对危险度分别为2·7(95％CI1·1~6.8)和0·86(95％I0·26~2·8)。而采用联合方案的腺癌组相对危险度是1·1(95％CI0·26~5.0),表明雌激素是宫颈腺癌发生的危险因素。
　　研究发现宫颈癌患者长期生活的质量通常满意,可能与HRT使用及保留卵巢等因素有关[6]。目前的共识认为,对宫颈鳞癌患者,若无其他禁忌证,经与患者良好沟通和权衡利弊之后,可以采用HRT,以尽可能的改善患者的生活质量,而对宫颈腺癌,其处理原则应该与内膜腺癌相同[5]。
　　4　子宫肿瘤
　　4·1　子宫内膜癌(endometrialcancer)　子宫内膜癌是女性生殖道常见癌,美国2000年新发内膜癌病例36100例,死于该病6500例;德国2000年新发病例9000例,占妇女全部癌病例的5％~6％。
　　4·1·1　性激素对子宫内膜癌的影响　雌激素是诱发子宫内膜癌的一个最重要的内分泌因素,长期应用使其危险度升高4~6倍,使用数年、停止应用后数年、低剂量均明显升高该癌的危险度。雌激素可以促使靶细胞生长、增殖和发育。持续刺激,可以诱发靶细胞异常分裂、增生,甚至癌变。动物试验已经提供雌激素导致内膜癌的直接证据[7]。对无对抗雌激素与有子宫绝经后妇女的子宫内膜癌增加有关早的观点已达成共识[8]。近年的流行病学及临床研究更加明确了雌激素与子宫内膜癌之间的密切关系。与雌激素暴露时间过长及过多有关的因素:月经初潮早绝经晚、多囊卵巢综合征、未婚、不育或少育、分泌雌激素的卵巢肿瘤、超体重、外源性雌激素等,均与内膜癌发生危险增加有关[7]。
　　4·1·2　HRT对子宫内膜癌发生风险的影响　基于人们以往对内膜癌与雌激素之间关联性的认识,内膜癌患者术后使用激素补充,很长时间都是妇科内分泌医生的禁区。由于添加孕激素后,可以保护子宫内膜,有效地防止内膜癌发生。最近几个大规模的RCT研究如HERS和WHI研究结果也证实了雌激素加孕激素的HRT方案并不增加内膜癌的发病危险[9]。不同的HRT类型对于内膜癌的发病风险影响不同。
　　1996~2001年有716738例既往无癌症病史或子宫切除史的英国妇女加入到百万妇女研究(2005),平均随访3·4年,收集她们HRT使用及其他个人情况的信息。随访期间,共出现了1320例子宫内膜癌。320953例(45％)妇女使用过HRT,其中69577例(22％)最后使用的是连续联合方案(每日雌激素加孕激素),145486例(45％)是周期联合方案(每日雌激素加每月10~14天的孕激素),28028例(19％)是替勃龙,14204例(4％)是单用雌激素。与未使用HRT者相比,连续联合方案组的发病风险降低(RR=0·71,95％CI0·56~0·90,P=0·005);替勃龙组的发病风险升高(RR=1·79,95％CI1·43~2·25,P<0·0001);单雌激素组的发病风险升高(RR=1·45,95％CI1·02~2·06,P=0·04);周期联合组的发病风险无显著改变(RR=1·05,95％CI0·91~
1·22,P=0·5)。然而,雌激素、孕激素联合方案(周期联合及连续联合)的HRT与其他方案相比,增加了乳腺癌的发生危险,因此,若同时考虑内膜癌和乳腺癌的危险时,使用联合方案与其他治疗方案相比,总的癌症发生可能会较多[10]。deVries等[11](2005)对替勃龙的研究与上一研究结果基本一致,认为替勃龙可能与内膜癌风险增加有关。但是,Kurtay等[12](2004)采用经阴道超声检测使用替勃龙或雌、孕激素补充的绝经后妇女子宫内膜厚度,发现替勃龙使用者内膜厚度最接近绝经后萎缩状态,由此推论使用替勃龙激素替代可能比其他方案安全。此外,植物雌激素的应用也正在开发中。
对雌激素加孕激素的联合方案,也有一些不同看法。一般认为,每月至少添加孕激素10d(最好14d),内膜癌的风险才会显著下降,不推荐每3个月添加一次孕激素撤血的长周期方案(2004)[13];而且每个月经周期添加孕激素的时间越长,其保护内膜的作用就更大[10]。也有研究者持不同意见,Erkkola(2004)为评价长周期联合雌激素、孕激素的长期内膜安全性,对45~65岁的绝经后妇女进行了前瞻性队列研究,共213个月(5年)每个周期用药方案是:2mg/d雌二醇×70d,然后是14d的雌二醇加20mg/d的醋酸甲羟孕酮(MPA),再加7d的安慰剂。参加研究的132例入组妇女中,94例完成了5年的治疗(540个妇女年),共出现1例单纯性增生,没有复杂增生及内膜癌出现。有作者认为这种方案副反应的方式及频率与其他连续联合雌激素加孕激素方案一致(2004)[14]。2005年发表的第四届阿姆斯特丹绝经研讨会发表的性激素疗法临床应用指南中提出:每月序贯联合孕激素12~14d和长期连续联合EPT,对子宫内膜癌有预防作用。而长周期EPT(每3个月加用1次孕激素)是否能提供对内膜的足够保护尚未得到证实。此外,也可以考虑采用非口服用药途径。Warming[15]
　　(2005)对212例45~65岁的绝经后妇女进行了为期2年的研究,给予45mg17β-雌二醇加30mg(69例)或40mg(72例)左炔诺孕酮皮贴,对照组给予安慰剂皮贴,随访中没有子宫内膜增生、内膜癌和乳腺癌的发生。因此,作者认为皮贴方式进行激素补充相对更安全。
　　4·1·3　子宫内膜癌缓解期HRT的作用　对于有内膜癌史的病人能否使用HRT,有关的研究大多以回顾性为主,缺少对照组,所以尽管并未得出HRT对Ⅰ、Ⅱ期内膜癌复发有影响的结论,但却不够让人信服[16]。Suriano等[17](2001)对1984~1998年期间治疗的249例手术分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的内膜癌患者进行配对研究,其中腺癌占90％<