【摘要】　子宫内膜癌是指原发于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，近年发病率呈逐渐上升的趋势，40岁以下的患者逐年增加。早期子宫内膜癌以手术治疗为主，晚期、复发或伴有高危因素以及年轻要求保留生育能力的患者，激素治疗是有效的手段。目前关于激素治疗子宫内膜癌的作用途径有不同的分子假说。近年随着对激素治疗子宫内膜癌机制的广泛关注与研究，激素治疗的临床应用取得了很大的进展。但是，由于临床应用时间较短，缺乏大量临床资料，激素治疗子宫内膜癌的疗效、预后、药物剂量、用药时间、给药途径及联合用药等问题仍有待于进一步研究。
　　【关键词】　子宫内膜肿瘤；激素治疗；分子机制；综述文献 
 
　　子宫内膜癌是原发于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，占女性生殖系统常见恶性肿瘤的20％～30％，近年发病率呈上升趋势。治疗以手术为主，辅以激素治疗、化疗、放疗等。早期子宫内膜癌以手术治疗为主，治愈率达70％。晚期和复发性的子宫内膜癌以激素及化疗等姑息治疗为主，近年由于40岁以下的患者逐年增加，其中年轻有生育要求的患者要求保留子宫，因此激素治疗受到越来越多的关注和研究，临床应用也取得了较大进展。现将近年激素治疗子宫内膜癌的研究进展作一综述。
 
1　晚期和复发性子宫内膜癌的激素治疗
 
　　晚期和复发性子宫内膜癌手术治疗效果差，激素姑息治疗是必要且有效的治疗方法。孕激素是对晚期和复发性子宫内膜癌应用最广泛的激素治疗药物[1,2]，患者对孕激素治疗的反应率与一定范围内的药物剂量，癌组织细胞孕激素受体是否阳性，转移部位和癌组织分化程度有一定的相关性。美国妇科肿瘤组(Gynecologic Oncology Group，GOG)对晚期或复发子宫内膜癌患者口服甲羟孕酮进行随机对照研究[3]，299例晚期或复发子宫内膜癌患者中，9％～17％完全反应，6％～8％部分反应，肿瘤无进展生存时间平均为2.5～3.2个月，平均生存时间为7.0～11.1个月，表明内分泌治疗对晚期或复发子宫内膜癌患者有一定的疗效，特别是肿瘤分化较好和(或)孕激素受体(PR)阳性(>50fmol/mg蛋白)的患者反应率为80％，分化较差和(或)PR水平<50fmol/mg蛋白的患者反应率为8％～9％；腹腔外转移病灶的反应率高于腹腔内转移病灶；孕激素也常与高反应率(19％～80％)的化疗药物联合用药或序惯用药[4]。体外实验表明，阿霉素联合孕激素治疗，可提高子宫内膜癌患者的反应率；选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬，阿佐昔芬在治疗晚期和复发性子宫内膜癌中也有效[1、5、6]。他莫昔芬可纠正长期单用孕激素导致PR生成量的下降，但单独应用治疗晚期或复发子宫内膜癌效果较差，反应率仅22％。研究证实，他莫昔芬与孕激素联合应用可提高治疗反应率，2004年GOG先后报告了应用醋酸甲孕酮加他莫昔芬及醋酸甲地孕酮加他莫昔芬治疗晚期子宫内膜癌的Ⅱ期临床实验结果：应用醋酸甲孕酮200mg/d加他莫昔芬40mg/d的58例晚期子宫内膜癌患者，6例完全缓解，13例部分缓解，反应率为33％[2]；应用醋酸甲地孕酮80mg/次，2次/d,3周后改为他莫昔芬20mg/次，2次/d，连续应用3周，56例子宫内膜癌患者中12例完全缓解，3例部分缓解，总反应率为27％[5]。GOG的两组研究比较他莫昔芬和孕激素不同用药顺序的作用(通过调整孕激素受体的表达)和这两种方法的疗效，两组都取得了较高的反应率，分别为27％和33％，总的中位生存期分别为14个月和13个月[7,8]；文献报道用GnRH­a治疗晚期和复发性子宫内膜癌的反应率为0％～45％，有的学者报道约8.9％[9]。美国GOG近期的一项临床实验显示，接受过放疗或孕激素治疗显效后复发的40例子宫内膜癌患者，每月皮下注射戈舍瑞林3.6mg,11％的患者治疗有效，2例完全缓解，3例部分缓解[6]；芳香化酶抑制剂可消除脂肪产生的雌激素，与孕激素结合应用也取得了较好的疗效。加拿大研究组用来曲唑治疗(一种非类固醇芳香化酶抑制剂)总反应率为9.4％[10]。但是，对晚期和复发子宫内膜癌患者，内分泌治疗的疗效有限，只能在一定程度上延长患者的生存时间。治疗以孕激素治疗或孕激素联合其它药物治疗最佳。
 
2　手术治疗后的激素辅助治疗
 
　　与晚期、复发患者及需要保留生育能力的患者不同，手术治疗后子宫内膜癌患者常规辅助内分泌治疗是否有效，学者们一直有争议。有学者认为，早期子宫内膜癌不需常规辅助激素治疗。VonMinckwitz等[11]选取I期和II期子宫内膜癌患者进行多中心前瞻性研究，甲羟孕酮治疗组口服甲羟孕酮500mg/d，随访时间平均为56个月(3～199个月)，术后甲羟孕酮治疗组与术后观察组的无瘤生存率及总生存率差异均无统计学意义，而且术后甲羟孕酮治疗组出现更为频繁、严重的副作用，主要是血栓性疾病，作者提出早期内膜癌患者常规辅助内分泌治疗无明显治疗效果，而副作用明显增加，建议不要常规辅助内分泌治疗。但也有学者提出不同观点，Vishnevsky等[12]对540例子宫内膜癌患者术后、放疗后辅助内分泌治疗情况进行了随机对照临床实验，结论是内分泌治疗确能改善患者的5年生存率。美国GOG及部分国家近期发表的临床报道认为，辅助性孕激素治疗有助于改善患者的预后；亚洲部分医院和我国妇科肿瘤学组建议对受体阳性Ⅰa、Ⅰb期而组织病理学报告为G2、G3和Ⅰc～Ⅲ期患者手术后辅以激素治疗、化疗或放疗。治疗药物可单用孕激素或单用他莫昔芬，或孕激素联合GnRHa，或GnRHa联合抗癌药物，孕激素治疗时间为1～1.5年，以口服治疗为主，期间定期复查，了解肿瘤复发情况及肝功能。目前认为，激素治疗对内膜癌进展无促进作用，但有无治疗作用还不明确，对术后内膜癌患者是否常规辅助激素治疗，主要是权衡并发症与不明确的治疗益处，所以，可向患者说明辅助激素治疗可能存在的利弊，对患者进行筛选后给予辅助激素治疗，并密切观察并发症发生的情况。
 
3　保留生育功能的激素治疗
 
　　20世纪80年代后发达国家40岁以下子宫内膜癌患者约占全部病例的5％，其中相当一部分有生育要求，按照FIGO和中华医学会妇产科分会推荐的子宫内膜癌治疗方案，患者在子宫切除后将失去生育能力，如何保留这部分患者的生育功能是临床医生须正视的问题，近年已有单用激素治疗FIGO临床ⅠA期1级子宫内膜癌患者并获得成功生育的少数病例报告。目前认为，治疗前对患者进行全面评估后，只有符合下列标准的患者才考虑进行保留生育功能的治疗：(1)年龄<40岁；(2)子宫内膜腺癌；(3)高分化；(4)免疫组化检查提示孕激素受体阳性；(5)血清CA125水平正常(<35kU/L)；(6)无子宫肌层浸润；(7)无子宫外病灶；(8)渴望保留生育功能；(9)肝肾功能检查正常。I期、高分化的子宫内膜癌患者中62％～76％在孕激素治疗开始的3～9个月内有很好的反应，且大多数患者获得长期缓解。初次评价孕激素疗效至少应在开始治疗后12周。经过诊刮证实子宫内膜癌完全缓解后，对于切盼生育者，如患者没有不孕史，可以尝试自然妊娠。3个月仍未妊娠者，进行不孕的相关检查或根据夫妇双方生育力的评价进行相应的辅助生育，研究证明，对高分化的年轻子宫内膜癌患者进行孕激素保守治疗结合辅助生育技术，对预后无不良影响，并且给患者创造了妊娠和正常足月分娩的机会。但孕激素治疗有效后，常病灶复发，复发几率为24％～40％，ACOG报道可高达50％[13]。治疗过程中早期检测肿瘤复发和宫外组织扩散非常重要，及时发现复发转移病灶并行手术治疗，预后较好。Raimirezl[13]回顾日本1966年1月到2003年11月27篇文献包括81例早期子宫内膜癌患者，76％的患者激素治疗有效，平均起效时间为12周(4～60周),24％最初有效的患者复发。复发的平均时间为19个月(6～44月)。另有报道，子宫内膜癌保守治疗复发的平均时间为40个月(19～358月)[14]。文献报道[15]，保留生育功能患者激素治疗中晚期复发者在87个月出现盆腔结节转移灶，107个月死亡。因此，保守性治疗只能用于要求保留生育功能并经严格选择的患者，这些患者在激素治疗期间应严密随诊，完全缓解后要继续跟踪，要求有尽可能长的随访期。对孕激素治疗失败的患者GnRH激动剂(GnRHa)可作为二线用药来辅助他莫昔芬治疗。GnRHa在发挥抑制子宫内膜癌细胞增殖的同时，也可抑制阿霉素等化疗药物诱导的卵巢生殖细胞凋亡，保留患者的生育功能。近20年来，在应用化疗药物保守治疗子宫内膜癌的同时给予GnRHa，既达到了预期的治疗目的，也成功地保留了患者的生育能力，成功地实现了患者的生育要求。然而，因子宫内膜癌患者常受到影响生育功能的其他因素如肥胖、多囊卵巢综合征和长期无排卵等的影响，所以很难确定子宫内膜癌患者保留生育功能治疗成功后的妊娠率。
 
4　伴有高危因素患者的激素治疗
 
　　子宫内膜癌易发生在肥胖、高血压、糖尿病、不孕及不育及晚绝经的妇女，有这些高危因素的患者手术治疗效果差，也不适合口服孕激素治疗。肥胖患者的肾上腺和脂肪组织产生的雄激素被转化为雌激素。芳香化酶抑制剂阻断了内源性外周组织的雌激素生成，避免了高剂量雌激素对子宫内膜的刺激，因此，对于肥胖患者芳香化酶抑制剂是有效的激素治疗药物。阿那曲唑(1mg/d)联合甲羟孕酮(160mg/d)已成功用于未行子宫切除的2例绝经前伴有肥胖的子宫内膜癌患者[16]。宫内左炔诺孕酮在治疗子宫内膜癌中效果不确定，有效率为25％～100％。然而，到目前为止子宫内膜癌患者宫内孕激素治疗仅限于绝经后有手术风险的患者。反应率不同是否与孕激素的用量有关尚不清楚。
 
5　子宫内膜癌激素治疗的分子机制
 
　　目前激素治疗子宫内膜癌分子机制成为基础研究的热点，关于激素作用途径已提出了各种分子假说，[17­19]挪威学者[17]比较宫内左炔诺孕酮(20μg/d)和口服甲羟孕酮(10mg/d)治疗子宫内膜增生，激素治疗的反应率与bcl­2的低表达显著相关。澳大利亚学者研究3例G1级子宫内膜癌患者子宫切除术后标本组织活检离体细胞与2例子宫内膜癌在位细胞发现甲羟孕酮治疗明显减少了子宫内膜癌腺体和间质细胞释放金属