在发达国家,由于宫颈筛查的应用,宫颈癌的发病率及死亡率已经大幅度下降。然而,约80％的宫颈癌发生在发展中国家,且相当一部分仍然是晚期病例。早期宫颈癌治疗后的5年生存率可高达91·7％,而中晚期宫颈癌约35％在治疗后会出现复发。复发性或转移性宫颈癌,5年生存率不超过20％[1]。
　　对于复发性宫颈癌,目前并无标准的治疗方案。一般而言,对首次治疗为根治性手术的患者,复发后的治疗以放疗为主;首次治疗为根治性放疗者,复发后则宜选择以手术为主的治疗方案。化疗对于复发性宫颈癌,起姑息和辅助的作用,也有个别病例化疗后得以长期生存。本文对复发性及转移性宫颈癌的化疗进行文献回顾及总结。
1　单药化疗
　　一直以来,大量的临床研究试图找出有效的药物来治疗复发性或转移性宫颈癌。大部分研究结果显示,单药化疗有效率在8％~33％。有活性的药物主要包括[2-3]:顺铂(cisplatin,DDP),异环磷酰胺(ifosfomide,IFO),阿霉素(doxorubicin,ADM),长春新碱(vincristine,VCR),紫杉醇
(paclitaxe,lT)等,各种药物的有效率见表1。
表1　复发性及转移性宫颈癌的单药化疗
　　药物入组病人数有效率％
顺铂cisplatin16631
卡铂carboplatin17515
异环磷酰胺ifosfomide3033
博来霉素bleomycin7810
阿霉素doxorubicin1839
托泊替康topotecan4319
伊立替康irinotecan4221
氟尿嘧啶5-FU8016
吉西他滨gemcitabine258
长春地碱vindesine2030
长春新碱vincristine3229
紫杉醇paclitaxel4231
多西紫杉醇docetaxol1613
脂质体阿霉素doxil2711 
　　许多药物只是在小样本研究中有较高的缓解率,重复试验或加大样本量时通常得不到满意的结果。顺铂在大量的研究中均已被证明其有效率能稳定在25％~30％左右,是目前治疗复发及转移性宫颈癌中最有活性的细胞毒药物。1985年,美国妇科肿瘤学组(GOG)报道了一项为期4年的大样本随机对照试验,对444例患者用3种不同剂量的顺铂进行治疗:50mg/m2、100mg/m2、20mg/m2×5d(均为每3周重复),有效率分别为20·7％,31·4％和25·0％,完全缓解率分别为10·0％,12·7％和8·6％,中位生存期分别为7·1、7·0和6·1个月。100mg/m2组虽然获得了较高的有效率,但患者的肿瘤无进展生存期及总生存期与50mg/m2组相比并无优势,且增加了毒副反应。这项研究确立了顺铂50mg/m2,每3周重复的方案成为晚期或复发宫颈癌单药化疗的推荐方案[2]。
　　1987年,Piver等[4]对一些经顺铂化疗后获得完全缓解的转移性宫颈癌病人长期应用顺铂维持化疗,不间断给药长达1·5~5年之久,总给药量达到1325~2523mg,患者均未出现严重的毒副反应,仅有少数病人出现无症状的低镁血症,证明了大部分病人均可耐受单药顺铂长期化疗的毒副反应。
　　1999年,美国NCI根据5个前瞻性随机对照研究的结果发表公告,推荐对晚期宫颈癌在放疗的同时用顺铂40mg/m2进行周疗(同期放化疗)。2007年,Franckena等[5]报道了对47例晚期及复发性宫颈癌患者用顺铂周疗加上原放疗区域的局部热疗,获得55％的总有效率。
2　联合化疗
　　尽管顺铂单药化疗在晚期及复发性宫颈癌中的作用已经得到公认,但是其有效率依然较低,人们期望通过联合化疗使患者能获得更高的缓解率和更长的生存时间。联合化疗虽在多项临床研究中显示出较高的短期缓解率,但这些研究多是小样本的,并且,只有较少临床研究能显示联合化疗对延长生存时间比单药顺铂更有优势[6]。
　　许多小样本研究以DDP与BLM,ADM,VCR及MMC组成双药或3药联合化疗,其有效率为32％~63％。随后较多研究发现BIP方案及FP方案的有效率可达66·6％~85·7％及50％~68％,基本奠定了BIP方案与FP方案在晚期及复发性宫颈癌治疗中的地位,同时也证明了BLM、IFO、5-FU及顺铂是对晚期及复发性宫颈癌较有活性的几个化疗药物[7-8]。随着紫杉醇在实体肿瘤中的广泛应用,部分学者亦尝试将紫杉醇联合顺铂(TP)的方案应用于晚期及复发性宫颈癌,其有效率为40％~51％[9-10]。此外,拓扑异构酶抑制剂类化疗药物也逐渐被应用于宫颈癌的治疗,主要有irinotecan(CPT-11)及topotecan,与铂类联合化疗用于治疗晚期及复发性宫颈癌,有效率能达到59％~
66·7％[11-12]。效果令人欣喜,有望成为一线方案,但尚须进一步的大样本研究。不含铂类的联合化疗效果一般较差,
　　但是IFO+5-FU方案在小样本研究中能获得53％的有效率,再次证明IFO与5-FU在复发性及晚期宫颈癌化疗中有较好的活性[13]。联合化疗的有效率见表2。
表2　复发性及转移性宫颈癌的联合化疗方案入组例数有效率(％)MTX、ADM、DDP为主的方案
　1985MTX+ADM+DDP2832
　1991VCR+ADM+DDP3043·3
　1993MTX+DDP4063
BIP为主的方案
　1988BLM+IFO+DDP5173
　1989BLM+IFO+ADM+DDP985·7
　1991BLM+IFO+DDP2566·6
　1992BLM+DDP2171·4
　1992Peleomycin+IFO+Nedaplatin4575·5
BLM、MMC、DDP为主的方案
　2000MMC+IFO+DDP2045
　1989MMC+DDP23352335
　1987BLM+VCR+MMC+DDP3958·8
　1989Peleomycin+VCR+MMC+DDP1963
　1991BLM+VCR+MMC+DDP2579
FP为主的方案
　19885-FU+DDP1961
　19905-FU+DDP3768
　19955-FU+DDP+IFN-α2650
TP为主的方案
　1999Paclitaxol+DDP3447
　2006Paclitaxol+DDP5151
　2007Docetaxol+DDP3040·3
　2002IFO+Paclitaxol+DDP6046
　2005Paclitaxol+Carboplatin2540
拓扑异构酶抑制剂为主的方案
　2000CPT-11+DDP2959
　2004CPT-11+Nedaplatin2759
　2002Topotecan+DDP3228
　2003Topotecan+DDP3066·7
其他含顺铂的方案
　1997Tirapazamine+DDP1242
　2006Tirapazamine+DDP3627·8
　2006Gemcitabine+DDP2815
不含铂类的方案
　1990BLM+VCR+MMC1723·5
　1994IFO+5-FU+CF3053
　　虽然一些联合化疗方案所获得的缓解率较高,但很多研究均提示联合化疗与顺铂单药化疗相比,并不能提高总生存率或者延长生存时间。Kumar等[14]将106例复发性宫颈癌随机分成两组,分别接受BIP方案和顺铂单药化疗治疗,两组总有效率分别为52·2％和29·4％,有显著性差异。但中位生存时间无显著性差异,分别为8个月和6个月。2001年, Vermorken等[15]报道了EORTC的一项研究,该研究比较了BLM+MMC+长春地辛+DDP(BEMP)联合化疗及DDP单药化疗治疗复发性宫颈癌的有效率及生存时间。287例病人入组,201例病人可评价反应,BEMP组较DDP组获得较高的有效率(42％对25％,P=0·006)。但是,两组的完全缓解率、中位无进展生存期和总生存时间无明显差异,而BEMP组毒副反应较DDP组明显。2005年,Cadron等[16]进行的一个Ⅲ期前瞻性随机临床研究被提前终止。
　　该研究拟比较复发性宫颈癌患者接受DDP单药与5-FU+IFO+DDP(FIP)联合化疗的有效率及生存时间,计划入组200例。当DDP组入组11例,FIP组入组10例时,初步分析发现DDP单药组有效率为9％,FIP组有效率为40％,但DDP组病人的中位生存时间为13个月,而FIP组中位生存时间只有12·3个月,因此终止了该研究。
　　GOG179的研究似乎给联合化疗带来了一丝曙光。这项Ⅲ期临床试验比较了topotecan+DDP联合化疗与DDP单药化疗对晚期宫颈癌的效果,结果表明有效率分别为27％及13％,中位无进展生存期为4·6个月和2·9个月,中位总生存期为9·4个月和6·4个月,差异均具有统计学意义(P<0·05)[6]。这是第一个显示联合化疗优于顺铂单药化疗的临床研究。并且,Bradley等[17]报道了该研究联合化疗组比单药化疗虽增加了化疗毒性,却并未降低病人的生存质量(QOL)。但在此研究中,DDP单药化疗的有效率仅13％,远低于其他同类研究,作者认为可能是由于同期放化疗的广泛应用,增加了DDP的耐药性。如果是因为这个原因而降低了DDP在复发和转移性宫颈癌的化疗活性,那么,我们将会面临更加困难的问题:用什么药物来替代
DDP?
3　一些问题的思考
3·1　原放疗区域内外复发灶对化疗的反应性不同　多项对晚期及复发性宫颈癌化疗的研究发现,化疗对原放疗区域的复发有效率较低,而对远处转移反可获得更好的反应。Kaern等[18]将32例晚期或复发性宫颈癌病人分为两组,组一为放疗区外复发的患者,组二为原放疗区至少有一个病灶的患者,均给予5-FU+DDP的化疗,结果发现组一19例病人中,4例获得完全缓解,9例部分缓解,总有效率为68％;而组二13例病人中,仅2例患者获得了部分缓解,总有效率为15·4％。Stornes等[13]用IFO+5-FU+CF方案治疗放疗后复发性宫颈癌,放疗区外病灶获得68％的有效率,而放疗区内的有效率仅为27％。同样,Christos等[9]用Paclitaxol+DDP方案,发现了放疗区域内复发病灶的缓解率只有28％,而放疗区外缓解率达57％。Kumar等[14]比较BIP方案与单药DDP化疗时也发现,BIP组的盆腔外病灶有效率为83·3％,盆腔内(原放射野内)病灶仅为34·5％。分析造成以上结果的原因可能在于:(1)放疗区域局部组织缺血,影响了化疗药物的局部浓度。(2)放疗后残留的肿瘤细胞有更强的存活能力。(3)放疗后局部组织缺血造成局部乏氧,影响对化疗的敏感性。
　　对放疗后的盆腔复发病灶,盆腔动脉灌注化疗能增加局部药物浓度,可能会提高化疗有效率。Kigawa等[8]对放疗后盆腔局部复发的21例患者进行BLM+DDP的腹壁下动脉插管化疗,发现总有效率可达71·4％。然而,尚需要更多的研究比较不同途径给药的化疗效果。
3·2　是否需要按照肿瘤的病理组织学类型选择化疗方案
　　对于转移或复发性宫颈癌,目前并不根据其组织学类型使用不同的化疗方案。Kastritis等[19]报道了200例Ⅳ期或复发性宫颈癌患者,其中58例为宫颈非鳞状细胞癌,142例为宫颈鳞状细胞癌,所有患者均接受了以铂类为基础的联合化疗,非鳞状细胞癌患者化疗有效率为53·5％,鳞状细胞癌患者为43·5％,两者差异并无统计学意义(P=0·797),并且鳞癌患者与非鳞癌患者的中位生存期亦无统计学意义(11·57个月对19·05个月)。可以认为,以铂类为基础的联合化疗对晚期或复发性宫颈鳞癌和非鳞癌有