摘要：选择性雌激素受体调节剂（SERMs）是一类结构不同的化合物，能与靶器官细胞内的雌激素受体结合而发挥雌激素受体激动剂和拮抗剂的作用。他莫昔芬目前临床上用于进展型乳腺癌的治疗，它还能抑制骨丢失；雷诺昔芬是唯一在世界范围内被用于预防和治疗绝经后骨质疏松症及椎体骨折的药物；尽管如此，SERMs有潜在的副作用。拉索昔芬是一类新的SERM分子，与过去的SERMs相比具有更潜在的效用，目前在Ⅲ期临床研究阶段。

关键词：选择性雌激素受体调节剂 骨质疏松症
 
Advances of selective estrogen receptor modulators on the therapy of postmenopausal osteoporosis
Jie Wu 1 Liu Zhonghou 2 1 Department of Obstetrics and Gynecology The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University 210029 2
Abstract: Selective estrogen receptor modulators (SERMs) are structurally different compounds that interact with intracellular estrogen receptors in target organs as estrogen receptor agonists and antagonists. Tamoxifen is currently used to treat advanced breast cancer and also have beneficial effects on bone mineral density in postmenopausal women. Raloxifene is the only SERM approved worldwide for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis and vertebral fractures. However SERMs may also be responsible for some potentially very serious adverse effects such as thromboembolic disorders and in the case of tamoxifen uterine cancer. These adverse effects represent a major concern given that long-term therapy is required to prevent osteoporosis. Lasofoxifene which is a new SERM molecule with potential greater efficacy and potency than previous SERMs are currently under investigation for phase III trials in the treatment and prevention of postmenopausal osteoporosis.
Kew words: Selective estrogen receptor modulators   Osteoporosis
 
骨质疏松症（osteoporosis）是低骨量和骨的微细结构破坏为特征，导致骨脆性增加及易发生骨折的一种全身代谢性骨骼疾病。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）定义骨质疏松是一种以骨强度受损，骨组织显微结构退化（松质骨骨小梁变细、断裂、数目减少；皮质骨多孔，变薄）和骨折危险性增加的骨骼疾病，骨强度是骨密度和骨质量的综合反映[1]。骨质疏松症分为继发性和原发性，继发性骨质疏松症是由某些疾病所致，约占10.，原发性骨质疏松症则是随年龄增长而发生，与激素分泌减少有关，约占90，其中以绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis）最为常见。绝经后骨质疏松症是由于绝经后雌激素缺乏而引起的破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成之间的不平衡发生的骨质疏松症和骨折。有文献报道65岁以上的女性在1990年为1.88亿，预计到2015年，将达到3.25亿，在今后的几年内骨质疏松性骨折的发病率将会急剧增加，在美国40的妇女在80岁时将发生至少一次椎骨骨折[2]。对于绝经后骨质疏松症来说，激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）是传统的作为绝经后妇女防治骨质疏松性骨折的金标准方法[3]，防止骨丢失[4-5]，并且降低骨折的发生率[6-7]。此外HRT还能改善绝经症状和预防结肠癌[8-9]；然而，HRT尤其是长期使用时会导致乳腺癌的危险性增加[10]，在不添加孕激素的情况下，子宫内膜癌的危险性增加[11-15]，其他副作用还包括液体潴留、乳房胀痛、头痛及阴道不规则流血。这些不良反应限制了HRT的应用，目前只是将HRT作为控制绝经症状的一种短期的治疗方法[16]。因此研究具有抗骨质疏松作用的其他药物是当前瞩目的问题，寻求一种能与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合的物质，通过选择性地与受体结合，影响雌激素受体与基因调节序列的结合，一方面保留雌激素对骨的保护作用，另一方面又可避免长期应用可能对某些器官和组织产生副作用，这就是选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators SERMs）。本文现将SERMs的作用机制及在预防和/或治疗绝经后骨质疏松症的研究进展作一综述。
 1 SERMs的分类及作用机制
    SERMs是指那些具有拟雌激素作用和抗雌激素作用的结构多样的人工合成的非甾体化合物，通过与雌激素受体的高度结合，选择性地作用在不同靶组织的雌激素受体的激动剂和拮抗剂，在某些部位（如肿瘤）起到阻断雌激素受体的作用，而在其他部位（如骨骼）则起到刺激雌激素受体的作用 [17]。SERMs的这种组织特异性使它对骨骼、子宫、乳腺等存在不同的作用，从而发挥雌激素的有益效果，而又尽可能降低了对生殖系统的刺激，SERMs的组织选择性与其结构有密切关系[18-19]。
1.1 SERMs的分类
SERMs根据其化合物的结构可分为以下几大类[20-21]：1三苯乙烯的衍生物，以他莫昔芬（tamoxifen，TAM）为代表，其他如拖瑞米芬、屈洛米芬也为第一代SERM。2 苯并噻吩类，以雷诺昔芬（raloxifene，RAL）为代表的第二代SERM。3 苯并吡喃类，以左美洛昔芬为代表，也是第二类SERM；而Ospemifene 和拉索昔芬（Lasofoxifene，LAS）为第三代SERM。4 其他类型主要有雌二醇类衍生物和哚类化合物、黄酮类化合物以及蒽醌类化合物等。所有的SERMs在结构上均是由一个母核和一条支链组成，该支链是决定SERMs性质的主要部位（见图1）。
 
图1 雌二醇的化学结构及选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬，雷诺昔芬和拉索昔芬
他莫昔芬是最早人工合成的SERM，临床上用于乳腺癌的治疗，它还能选择性与骨细胞上雌激素受体结合而在骨组织发挥弱雌激素激动剂的作用，抑制骨丢失，但由于他莫昔芬长期应用可导致子宫内膜增生及子宫内膜癌，所以临床上不把它作为骨质疏松的预防和治疗用药[22-23]。雷诺昔芬在临床上被用于绝经后骨质疏松症的防治，它在骨和心血管系统具有雌激素样的作用，提高骨矿物质密度及降低血清胆固醇，同时对子宫及乳腺有抗雌激素的作用，即不刺激子宫和乳腺，长期用药还有降低乳腺癌的报道 [24]。Ospemifene 和拉索昔芬目前还在Ⅱ和Ⅲ期的临床研究阶段。
1.2 雌激素受体的分布与绝经后骨质疏松症
雌激素受体是核受体超家族成员之一[25]1986年Green等学者[26]雌激素受体（ER&alpha），人类ER&alpha基因位于第6号染色体的长臂上，由140Kb以上的碱基对组成，包括8个外显子和7个内含子。ER&alpha由595个氨基酸组成，分子量为66Ku。1996年Kuiper等学者[27]雌激素受体（ER&beta），同年Mosselman等克隆出人源性ER&beta，人类ER&beta基因位于第14号染色体，由40Kb碱基、485个氨基酸组成，分子量为54Ku[28]。从大鼠的前列腺和卵巢中发现并克隆出另一种从人乳腺癌细胞中发现并克隆了第一种，位于胞浆和胞核内，具有转录因子的作用。
ER&alpha、&beta在全身各组织中分布广泛，在人体的中枢神经系统、血管、乳腺、子宫、骨、肺、肾、肠、卵巢、前列腺、膀胱等部位均有表达[29]雌激素受体的亚型在不同细胞类型中的表达。提示雌激素受体的这两种亚型可能有着不同的生物学作用，对基因的调控可能也存在着一定的选择性。ER&alpha、&beta的DNA结合区的氨基酸97相同，而在配体结合区只有59相同，说明在与配体结合的特异性方面，两种雌激素受体有着明显的差异，而且两种雌激素受体在组织分布上也有差异，生殖器官以ER&alpha为主，非生殖系统则以ER&beta为主[30]。，但它们在组织中的分布大不相同，即使在同一组织中也经常表现为
雌激素发挥其生物学作用是通过雌激素与靶细胞的细胞核受体结合，改变雌激素受体的构型，使其从非活化状态变成活化状态，从而使雌激素受体与靶基因的启动位点结合，启动靶基因转录。雌激素水平降低是绝经后骨质疏松症发病的首要原因，研究证实雌激素受体存在于成骨细胞和破骨细胞中[31-32]，在松质骨中ER&beta表达占优势，而在皮质骨中则以ER&alpha为主[27]。当体内雌激素水平降低时，雌激素受体的数量和功能均降低，因而易发生骨质疏松症；给予雌激素治疗，雌激素与成骨细胞和破骨细胞上雌激素受体结合，直接抑制破骨细胞的溶酶体活性，调节成骨细胞产生细胞素，起到防止骨丢失和降低骨折发生率的作用[4-7]，但由于雌激素用药的副作用使HRT的应用受到一定的限制[10-15]。体外研究发现雌激素对成骨细胞的作用可能是通过调节骨基质蛋白、细胞因子和转录因子的产生来实现的[33]。
1.3 SERMs的作用机制
SERMs通过与雌激素受体两种亚型的结合而发挥生物学作用。经典途径

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