唐氏综合征(Downs＇ syndrome, DS)又称先天愚型、21-三体综合征,是一种最常见的伴有智力障碍的染色体疾病。新生儿中的发病率为1/800~1/600,但是约2/3的唐氏综合征患儿在妊娠早、中期自发流产和胎死宫内,因此实际发病率要比新生儿中的发病率高[1]。本病的主要特征是智
能落后,生长发育迟缓,特殊面容,手掌可表现为贯通手,并可伴有先天性心脏病和消化道畸形等。针对DS,目前没有有效的治疗方法,不仅病人本人终身痛苦,由于其生活不能自理,也给社会和家庭带来了严重的社会和经济负担。据统计,我国1例DS患儿大约会造成39万元人民币的社会经济负担[2]。因此,目前惟一有效可行的措施是进行DS的产前筛查(简称唐氏筛查),早期发现,早期诊断,及时终止妊娠,避免DS患儿的出生。
　　1　DS筛查的必要性
　　胎儿染色体核型分析是产前诊断DS的金标准,但染色体核型分析需要通过培养胎儿细胞进行,胎儿细胞的获得需要通过侵袭性方法(绒毛活检、羊膜腔穿刺和脐静脉穿刺)获得,这些侵袭性方法操作技术复杂,容易引起流产、胎儿损伤等,且染色体核型分析诊断时间长(2~3周),不适宜普遍开展。以上因素推动了DS产前筛查技术的应用和发展,先通过母血清生化指标和超声等检查,筛查出DS高危孕妇,再对这些高危妊娠通过绒毛活检、羊膜腔穿刺或脐静脉穿刺方法获得胎儿细胞进行染色体核型分析进一步确诊,这样既能减少盲目性,又能降低漏检率。
　　2　DS筛查方法的历史发展
　　20世纪60年代末,人们认识到唐氏综合征患儿的出生率与妊娠年龄呈正相关,于70年代开始,妊娠年龄≥35岁便成为辨认DS高危的指标。然而,单纯应用年龄作为筛查DS的指标并不理想,仅能发现大约30％的DS患儿,大多数(70％ )的DS患儿发生在年龄<35岁的孕妇中[3]。1984年,有报道显示孕中期母体血清甲胎蛋白(AFP)水平降低与DS有关,便陆续有学者应用AFP水平及将血清AFP与孕妇年龄结合起来进行筛查。这样,筛查结果为低危的高龄孕妇可以不进行介入性穿刺等产前诊断,筛查结果为高危的低龄孕妇需要通过介入性穿刺取胎儿细胞进行产前诊断。然而面临的问题仍然是漏诊率高和假阳性率高[4]。1987年,又有学者发现血清游离β-HCG水平升高与唐氏综合征有关[5]。之后,有研究发现孕早中期的妊娠相关蛋白A(PAPP-A)、游离雌三醇(μE3)、抑制素A( inhib-in A)等指标的异常变化与DS有关,而且不同的组合方式有不同的检出率[6]。从1992年开始陆续又有学者报道胎儿颈后透明组织厚度(NT)、鼻骨缺失等超声标志物也是DS筛查的较好指标,可以结合母血清指标应用,进一步提高检出率[7-8]。目前,关于DS的产前筛查,又发现了新的血清学筛查指标,包括人胎盘泌乳素(HPL)、胎盘生长激素(PGH)与解聚素和金属蛋白酶12(ADAM12)等,但其临床有效性和最佳组合方式尚需进一步研究和探讨[9-11]。
　　3　目前常用的DS筛查模式
　　包括孕早期筛查、孕中期筛查以及孕早中期联合筛查3种模式。
　　3·1　孕早期DS筛查　孕早期DS筛查通常在妊娠10~14周进行。常用于孕早期DS筛查的血清学指标有PAPP-A和β-HCG;遗传学超声检查指标常用的有NT和胎儿鼻骨。结合年龄因素,具体应用的筛查指标(单项或联合),取5％假阳性率时,各指标的检出率见表1[6, 12]。对于早孕期DS筛查为阳性的患者,可绒毛取材进行胎儿染色体核型分析。孕早期DS筛查的优缺点: (1)优点:可以达到早筛查、
早诊断和早干预的效果,最大程度地降低妊娠DS胎儿家庭的身体痛苦和精神负担,同时可较早地解除DS低危患者的担忧。另外,孕早期DS联合筛查的检出率要高于孕中期,孕早期可检出约80％ ~89％的DS患儿(假阳性率5％ ),而孕中期检出率仅能达到67％ ~76％的DS患儿(假阳性率5％ )。(2)缺点:绒毛取材技术比羊膜腔穿刺技术杂,母体组织污染率高,手术并发症发生率较羊膜腔穿刺高,尚未在中国各省市普遍开展。因此,孕早期DS筛查仅限于在能开展绒毛材技术的医疗单位进行。另外,应用
绒毛进行染色体核型分析时,如果出现限制性胎盘染色体嵌合现象,不能排除胎盘组织干扰,需进一步等待羊膜腔穿刺或脐静脉穿刺确诊。但等待过程中,会增加孕妇和家属的精神负担。
表1　孕早期DS筛查各指标的检出率(假阳性率5％ )
　　指标检出率(％ )
PAPP-A 40~50
β-HCG 40
PAPP-A+β-HCG 62
NT 75
PAPP-A+β-HCG+NT 80~89
胎儿鼻骨60
3·2　孕中期DS筛查　孕中期DS筛查一般在妊娠15~20周进行。常用于孕中期DS筛查的血清学指标有AFP、β-HCG、μE3和inhibin A。结合年龄因素,应用不同的指标组合,取5％假阳性率时,各组合的检出率见表2[13]。对于孕中期DS筛查为阳性的患者,可进行羊膜腔穿刺取材进行胎儿染色体核型分析。
表2　孕中期DS筛查各指标的检出率(假阳性率5％ )
　　指标检出率(％ )
AFP+β-HCG 63·2
AFP+β-HCG+μE359~69
AFP+β-HCG+μE3+inhibin A 67~76
　　孕中期DS筛查的优缺点: (1)优点:孕中期DS筛查结果报告后,对于高危患者的确诊通过取羊水内胎儿细胞进行。羊膜腔穿刺操作技术简单,成功率高,流产率低,染色体核型分析结果可靠,在全国很多单位都能进行。(2)缺点:孕中期DS联合筛查会增加患者焦急等待的时间,且检出率较孕早期低,漏诊率较高。应用最佳四联联合方案(AFP+β-HCG +μE3+ inhibin A),检出率可达67％ ~76％,但四联联合方案的筛查成本增加,大多数医院采用的是AFP+β-HCG两联筛查方案和AFP+β-HCG+μE3三联
筛查方案。
　　3·3　孕早中期联合筛查　高检出率、简便有效、成本低的DS筛查方案是全世界产前诊断工作者共同追求的目标,以求减少漏诊的发生率,最大程度地检出DS患儿,降低广大孕妇的经济和精神负担。并减少假阳性患者的比例,从而减少侵袭性产前诊断技术的应用。孕早期和孕中期的DS筛查方案,均有其弊病,目前国际多数学者提倡孕早中期联合筛查方案,具体有以下几种联合方案。
　　3·3·1　孕早期和孕中期结合筛查( integrated first and sec-ond trimester screening test)方案　孕早期进行NT+PAPP-A或PAPP-A+β-HCG检测,孕中期进行AFP+β-HCG+
μE3+inhibin A检测。孕妇妊娠早期的血清学检查结果在早期检查结束后不告诉孕妇,直到妊娠中期,在孕早期结果基础上结合中孕期指标统一分析,得出风险比,再告之检测结果。应用NT+PAPP-A+AFP+β-HCG+μE3+inhibin A方案,则检出率为85％,假阳性率为1％。如果应用PAPP-
A+AFP +β-HCG +μE3+ inhibin A方案,则检出率为85％,假阳性率为5％[14 ]。
此方案优点:检出率高,假阳性率低。缺点:妊娠早期即发现为DS高危患者,要等到妊娠中期才能进行确定诊断,从而错过了早期诊断时机。另外,部分妊娠早期筛查为DS危险很低的患者,在妊娠中期筛查时仍为低危,事实上这部分患者没有必要进行妊娠中期筛查,也给她们带来了不必要的担忧。
　　3·3·2　孕早、中期序贯筛查(sequential first and second tri-mester screening test)　(1)独立性序贯筛查方案( independ-ent screening):孕早期和孕中期均进行筛查,是否进行下一步确定诊断分别根据孕早期筛查结果和孕中期结果独立进行,这样提高了检出率(98％ ),但同时也增加了假阳性率(17％ )[15]。(2)阶段性序贯筛查方案( step-wise screen-ing):孕早期筛查结果通知患者,但暂不进行绒毛取样。在孕早期结果基础上结合中孕期指标统一分析,得出风险比值,高危患者进行羊水染色体核型分析。这样降低了假阳性率,与独立序贯筛查方案相比,在≤34岁的孕妇中,阶段性和独立性筛查的假阳性率分别为1·1％和4·3％;在≤39岁孕妇中,阶段性和独立性筛查的假阳性率分别为1·9％和7·2％;而在40岁的孕妇中,阶段性和独立性筛查的假阳性率分别为10·2％和43·0％。阶段性序贯筛查方案的检出率为71·8％。阶段性序贯筛查方案的性价比最高,检出率及假阳性率合理。但此方案进行起来比较困难,因为孕早期筛查结果通知患者后,很多高危患者不愿继续等待到中孕期而直接选择了介入性诊断;而部分低危患者也不愿意在中孕期继续进行DS筛查[16]。(3)酌情序贯筛查方案(contingent screening):孕早期筛查结果为极高危者(风险比≥1∶8·9),进行绒毛取材染色体核型分析;孕早期筛查结果为极低危者(风险比<1∶1 980),在孕中期不进行进一步筛查;孕早期筛查结果介于1∶9 ~1∶1 979之间,进行孕中期再次筛查,风险比≥1∶126者,进行羊水穿刺染色体核型分析,风险比<1∶126者,不作进一步检查。此方案的检出率为85％,假阳性率为1·2％。此方案是目前最好的筛查方案,检出率高同时假阳性率低,医生和患者对此方案的满意度均较高[17]。
　　总之,当今国内外有很多DS筛查方案,目前广为应用的是孕早期和孕中期筛查方案。高检出率、低假阳性率、低经济成本、低风险性和低精神负担等是全球产前诊断工作者追求的目标。产前诊断医生应结合自己单位的实际情况,指导患者选择适合的筛查方案,并告之不同筛查方案的优缺点,对DS筛查高危患者进行合理的诊断措施,从而减少DS患儿的出生。
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