摘 要 他莫昔芬(tarnoixfen,T AM)治疗及预防乳腺癌是基于其抗雌激素作用。而雌激素敏感组织阴道、子宫、卵巢等对TAM的反应则复杂多样、与绝经状况相关。TAM对子宫内膜具有弱的致癌性。由于其应用日趋广泛，临床医生应对TAM的妇科作用及性功能影响予以关注。 
      关键 词 他莫昔芬 乳腺癌 绝经 状况 子宫内膜癌  
      他莫昔芬 (TAM)是本世纪60年代英国合成的可与雌激素受体(ER)结合的非激素类抗雌激素(E)制剂。数年后发现TAM可抑制致癌物诱发的小鼠乳腺肿瘤。大规模临床试验发现它具有如下功能:①使ER(十)绝经前、后乳腺癌妇女无病缓解期及生存期延长，对侧乳腺癌发生率下降;②健康人预防性用药使ER(+)乳腺癌发生率下降45％;③对ER (一)乳腺癌也有益。TAM对乳腺癌的治疗作用首先基于其抗E作用。而E敏感组织对TAM的反应因种属及部位而异。由于该药的使用有增多的趋势且用药时间较长，其作用机理及对女性生殖道、性功能的影响应引起重视。 

TA M 作 用 机 制 
       TAM 可 与 ER结合，封阻受体的净结果主要是以其经化代谢物的活性形式将肿瘤细胞阻止在细胞周期的Go/G，期以减缓乳癌的生长;打断E与ER结合形成有效转录调节因子、调节目的基因表达的E作用途径。 
      TAM 对 绝 经前、后妇女生殖道组织的细胞特异性效应较为复杂，确定其对特定女性器官的生物学效应(如竞争或拮抗)有一定难度。除ER外，TAM 
还可与蛋白激酶C、钙调蛋白、膜相关蛋白等细胞蛋白相互作用。即使在同一组织，TAM亦能表现E样及抗E样效应。如TAM透导乳腺组织表达孕激素  受体(PR)(刺激)，而抑制同一乳腺的癌生长(拮抗)。这种细胞特异性效应可由Katzenellenbogen等的配体一受体一效应器理论来解释:细胞核内分子成分与配体一受体复合物相作用，影响ER对配体的转录应答。配体的生物学特性主要由受体一效应器联结来决定。几种共激括蛋白已被证实:如受体一互作用蛋白RIP-140, RIP-160、类固醇受体共活化物一1等。仅当各自配体存在时，这些蛋白与受体相作用，为目标基因的抑制或激活提供了结构上的证据。丁A M 与 阴 道 上皮阴道 上 皮 被覆成层的鳞状上皮，在E作用下增生、成熟。周期性阴道念珠菌病常发生于E刺激下富含糖原的阴道上皮，极少见于老年妇女;在使用TAM的绝经后妇女中有发病。几项初步研究表明，TAM使69％的绝经后病人阴道上皮成熟指数增加，但同时存在阴道干燥、性交痛，这种矛盾现象目前尚难以解释。有趣的是，给绝经后乳腺癌病人先用EL(2 mg/d x 7 )，继以TAM (60 mg/d)，则使成熟指数下降。表明TAM在富有E的环境中对阴道上皮有抗E作用。TAM可使青年妇女阴道上皮致密核指数下降，引起绝经前妇女发生阴道干燥及性交痛。年轻、健康妇女使用TAM发生阴道萎缩及对性功能的不良影响应引起注意。鉴于E与乳腺癌的关系密切，阴道使用E3可使血清E3水平升高，不推荐用于乳腺癌病人。目前有一种局部缓释17日一玖的阴道硅化橡胶环可以缓解症状，而无明显的全身吸收，对乳腺癌妇女似亦安全。另外，一种以聚卡波非为基础  的非激素类阴道加湿器可以显著减轻阴道干燥症状。 

TA M一 与子 宫 内 膜 
      TA M对 内 膜的效应因周围凡浓度而不同。初步研究表明，TAM对绝经前妇女的内膜无显著副作用，绝经前TAM治疗组及非治疗组平均内膜厚度、子宫体积、组织病理发现无差异;用TAM行化学预防试验者内膜厚度并不增加，但约半数用药者月经周期变得不规律、月经稀发或闭经。提示TAM对富含E环境下的宫内膜有抗E效应。TA M对 绝 经后内膜是一种弱的E激动剂，一系列内膜异常与其使用有关。宫腔镜下，TAM样内膜呈白色、光滑、萎缩、高度血管化，散在分布着代表腺囊样萎缩的隆起;而未用药的绝经后萎缩性内膜苍白、薄、无隆起。 
      TA M治 疗 者内膜息肉发生率高于未用药者(8％一36％:0一10％)，大多数患者无症状。TAM相关息肉常较大(平均直径5 cm，普通息肉为0.5一3 cm)，镜下区别于后者的特征是合并增生活性(腺囊性扩张)、异常上皮分化及局灶性腺周基质凝结。有人提出腺周基质凝结可能与某种苗勒氏管腺肉瘤有关。TA M治 疗 的绝经后乳腺癌患者子宫内膜增生发生率明显升高，为1.3％一20.0肠(病理表现与普通增殖症相仿)，而绝经后乳腺癌未用药者及普通女性群体为0一10％。有人观察到治疗中出现的增殖症在停药后可恢复正常。 
       每 10 0(〕 个妇女年无症状妇女发生子宫内膜癌的危险估计为1.7，使用TAM可使这一危险提高2一3倍，依赖于累积剂量和持续时间。TAM已被国际癌症研究组织划归为人类子宫内膜致癌物。致癌作用较弱。伴随使用孕激素似乎不能阻止或逆转TAM相关的内膜改变。大型队列研究表明，TAM处理和未处理组乳腺癌病人与正常人群相比，内膜癌发病率上升，但处理组的相对危险度(RR二2.0)高于非处理组(RR= 1.2)。两组内膜癌的临床病理类  型有无差别尚存在争议。有人认为，TAM相关者进展快、预后差。也有人认为两组的组织学类型及FIGO分期相当。TAM治疗后发生内膜癌可能存在  两种病机:TAM累积剂量较低而发生低分化癌者至少应部分归因于内在危险因素;长期TAM治疗、累积剂量较高时发生的高分化癌则与用药有关。 
        目前 对 绝 经后TAM用药者的内膜监视尚无一致意见。超声及MRI对检测内膜病变特异性均较差。美国妇产科学院(ACOG)推荐:①乳癌妇女每年需行妇科检查，包括巴氏涂片及双合诊;②一旦发生阴道出血及排出物应行内膜活检彻底诊断;③从业医师应警惕内膜癌发病率升高，为明确诊断采取筛查措施;④如果发生非典型增生，应停用TAM并定期行诊刮术;⑤如必须继续TAM治疗，伴非典型增生者考虑切除子宫;⑥因内膜癌切除子宫后经乳腺病医师会诊可再开始TAM治疗。 
        子宫 内 膜 异位症(EMS)及腺肌病是E依赖性疾病，几乎只发生于育龄妇女，异位内膜中ER及PR浓度常低于正常内膜。该病在使用TAM的绝经后患者中已见报道，病理分析表明它与TAM诱导的子宫内膜上皮分化相同。作用机制可能是TAM的E激动性。TAM是否引发了原不存在的EMS、是否加重了原已存在的EMS，目前还不清楚。绝经 后 缺乏E的状态下，TAM对子宫肌层可能 
也具有中度E样作用，可使绝经后病人的肌层体积增加、肌瘤生长，通常无需特殊处理。文献报道有数例TAM治疗后发生子宫肉瘤的病例，大多是恶性苗勒氏管混合瘤，由于病例数少，两者有无因果关系需进一步研究。 

TA M 与 卵 巢 
       TA M用 于 不排卵不孕者可诱发排卵。TAM诱导绝经前卵巢产生E，而FSH和LH不升高或仅轻度升高，可能TAM对绝经前卵巢有一种非下丘脑-垂体一卵巢轴途径的直接作用。TAM治疗乳癌过程中发生卵巢囊肿已有报告，病理诊断结果多样。一项前瞻性研究发现，TAM治疗中有规律月经者81％发生卵巢囊肿，伴有血清E水平显著升高，促性腺激素水平不变或轻度升高，常揭示功能性卵巢囊肿，很少需要手术干预;而绝经后病人无一存在卵巢囊肿。对伴 BR CAI,BRCA2基因突变的卵巢癌病人，TAM诱导多发排卵的负效应应予以关注。建议对突变基因携带者每年行1次超声检查监视卵巢。 
       TA M 治疗 绝经前病人，月经周期常受干扰，已如前述。考虑到TAM治疗中闭经者有妊娠的报告，且TAM可能有致畸性(有报告两性畸形胎儿)，故即使是闭经病人也应该避孕。 
另外 ， TA M的大多数主观副作用如潮热、头痛、关节痛、阴道干燥被归因于其抗E作用。一项由56岁以下妇女组成的前瞻性研究表明，无论前在化疗方案及绝经状况如何，TAM与明显的性功能负效应及主观副作用相关。停用TAM后，性方面的主诉及潮热明显减少，但高剂量化疗引起停经者上述情况无明显好转。 
       综上 所 述 ，TAM的妇科效应较为复杂，与具体组织周围的E浓度密切相关;对子宫内膜有弱的致癌性，临床工作者对此应有一定认识。尽管如此， 
TAM对乳腺癌预防、治疗及防止复发的作用仍是无争的事实。 

参 考 文 献 
1 MouritsM JE,D eV riesE GE,W ilemseP HB,e ta l.T anoxifent reatrnent 
and g ynecologicsi dee fects:a er view.O bstetG ynecol,2 001，97(5): 
85 5
2 AscherS M,I maoka1 ,L ageJ M洲I’amoxifen-inducedU terinea bnonnalitise 
:th eor leo fim aging.R adiology,2 000,2 14:29-38