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关键词 上皮性卵巢肿瘤 透明细胞癌 综合治疗 预后
卵勒绷细胞癌(ovariancl earce llad enocarcinoma,OCCA)是一种少见的上皮性卵巢癌，发病率占上皮性卵巢癌的5％一11％11,11，该肿瘤对传统的化疗方案较不敏感，预后不良。1973年，世界卫生组织将OCCA定义为一种独特的组织类型。本文就近年来OCCA的研究进展作一综述。
组织来源
曾经 认 为 OCCA起源于中肾管，然而免疫组化分析发现，OCCA的细胞组织结构及免疫表型与子宫内膜及阴道的透明细胞癌极其相似，和其他的生殖道腺癌也很类似，故现在多数学者认为其起源于苗勒氏管。由于OCCA患者合并子宫内膜异位症(EMs)高达25％-55％，并且在某些病例还可见到内膜异位灶向不典型内膜异位或透明细胞癌过渡的病理学改变，因此有学者认为至少有一部分OCCA是从EMs恶变而来[3].
临床 、病理及生物学特点
OC CA 一 般发生于成年妇女，诊断时平均年龄约4858岁，几乎所有病例诊断时年龄在25岁以上。临床上常因腹胀、腹部包块就诊，个别患者有阴道流血或排液，晚期常合并腹水，10％的患者合并高钙血症，偶可引起假麦格综合征(pseud-omeigssyn drome)[4l。和其他病理类型的上皮性卵巢癌不同，透明细胞癌早期患者相对较多。文献报道OCCA I期比例达48.5％-60％1＇,21o
OC CA 大 体多为囊实性，大小不等，大者可达20 cmx30 cm [51，多为单侧，切面呈鱼肉状或淡黄色，常伴有出血坏死，仔细检查常可发现子宫内膜异位病灶。镜下可见透明细胞、靴钉样细胞及嗜酸性细胞，细胞异型性明显，排列成实性片状、条索、腺管或乳头状，30％的肿瘤有钙盐沉着。OCCA常与其他类型的卵巢上皮癌混合存在，如子宫内膜样腺癌或浆液性囊腺癌。
Elt abb ak h等[15比较OCCA与卵巢浆液性囊腺癌(ovarianse rousad enocarcinoma,OS AC)的临床及分子生物学特点发现，较之相同期别和分级的OSAC,OCCA患者术前CA125值较低，腹水少，术后残余肿瘤较小，其p21和Bcl-2表达率更高，而p53表达率较低。
rm床 治 疗
一、 早 期 OCCA的治疗
I期 O CC A的治疗采用全面的分期手术和术后辅助性化疗。手术范围包括全子宫双附件、大网膜、阑尾切除及双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫术，化学药物治疗(化疗)以往多采用以铂类为主的联合化疗，但是效果不肯定，目前多主张用紫杉醇加铂类化疗。Chi等[64在I期具有高危因素的卵巢癌患者行紫杉醇联合铂类化疗，10例OCCA患者化疗3-5疗程，中位随访期36个月，无1例复发，因此建议I期OCCA应在全面的分期手术后辅以紫杉醇加铂类化疗。
较之 其 他 类型的上皮性卵巢癌，I期OCCA患者更易出现复发。Behbakht等[2研究发现，I期OCCA患者手术后进行铂类或紫杉醇加铂类化疗，复发率高达37％(10/27)，远高于同期其他类型的上皮性卵巢癌。另一项由Sugiyam。等Pu进行的研究发现，Ic期OCCA行以铂类为主的联合化疗后，复发率为37％，其对铂类化疗的反应率和生存率明显低于对照组的OSAC患者。
la期 分 化 好(G1)的上皮性卵巢癌，如果患者年轻，渴望生育，可以根据患者的意愿行单侧附件切除，保留生育功能。但由于I期OCCA容易复发，且对化疗敏感性较差，故大多数妇科肿瘤学家主张OCCA不宜行保留生育功能的保守性手术。
二 、中 晚 期OCCA的治疗
I.手 术 对于IhN期OCCA，除了行全子宫、双附件切除以外，还应尽最大努力行肿瘤减灭术，包括切除大网膜饼(largeom entalca kes)、阑尾以及腹膜、肠系膜及盆底的种植病灶，必要时切除部分肠管行肠吻合或肠造屡。研究表明，残余肿瘤最大直径越小，预后越好阴。
2.化 疗 的 探索自20世纪70年代顺铂问世以来，以铂类为主的多药联合化疗使上皮性卵巢癌的治疗效果得到了很大的提高，然而，OCCA的治疗效果却不甚理想。OCCA较之其他类型的上皮性卵巢癌更易出现耐药和复发。Sugiyam。等[P]研究了27例术后有残余病灶的中晚期OCCA病例，行以铂类为主的化疗，其反应率仅11.1％(3/27)，病情进展率高达81.5％ (22/27),而对照组OSAC患者的反应率为72.5％(79/109)，病情进展率为18.3％(20/109)，差异有显著性。
近年 来 ，诸 多研究者对OCCA的化疗进行了大量的探索，主要归纳如下。
紫杉 醇 和 铂类联合化疗:Itamochi等[B"uJl究 发现，在5个OCCA细胞系中，有3个对紫杉醇敏感，3个对依立替康(Irinotecan,CP T-11)的活性代谢产物SN-38(7 一 乙基一10-经基喜树碱)敏感，认为紫杉醇和CPT-11可能对OCCA有疗效。Pathe:等[9]用紫杉醇加卡铂治疗理想手术后的OCCA,I-N期患者反应率为70％o Polverin。等「10]报道了232例上皮性卵巢癌行紫杉醇加卡铂化疗的结果，在初次治疗达完全缓解的患者中，OCCA和OSAC患者的5年生存率分别为50.8％和51.5％，说明紫杉醇加卡铂对OCCA和OSAC的疗效基本相同，5年生存率较传统方案有较大提高。因此，治疗晚期OCCA应在尽可能行理想细胞减灭术的基础上辅以紫杉醇加铂类化疗。
CPT -1 1联 合丝裂霉素:喜树碱衍生物CPT-11是拓扑异构酶I抑制剂，其在大肠癌、上皮性卵巢癌的治疗中已取得了较好的疗效。Shimizu等[III用OCCA的细胞系行体外药敏试验时发现，SN-38是最为有效的制剂，其次为丝裂霉素。然后，该研究者用CPT-11联合丝裂霉素对25例顺铂耐药的OCCA和卵巢豁液性囊腺癌患者进行I期临床试验，客观反应率52％(13/25)，其中，CR2 0％( 5/25),PR 3 2％(8/25)，中位生存时间为15(2.538)个月「121。最近，Nishin。等「‘，，总结了CPT-11联合丝裂霉素治疗20例OCCA患者的结果，所有的患者和对照均行了理想的肿瘤细胞减灭术(残余病灶<1 cm)，静脉用CPT-11140 mg/m2，丝裂霉素7 mg/m2，两周1次，3次为1周期，间隔3-4周重复，共用6个周期，与14例行相同周期数环磷酞胺、阿霉素加顺铂(CAP)方案化疗的患者比较，5年生存率分别为95.0％和63.5％(P-0.042)，差异显著。治疗组毒副作用主要为中性粒细胞减少，为可逆性。因此，建议将CPT-11联合丝裂霉素作为OCCA的一线化疗方案。
其他 治 疗 方案:Kita等([141总结一线及二线化疗方案治疗53例晚期OCCA患者的效果，发现作为一线化疗，环磷酞胺加顺铂(CP)/CAP方案的反应率为22％，足叶乙贰加顺铂(EP)或足叶乙贰加卡铂
(EJ)作为二线治疗反应率为29％，而CPT-11联合顺铂的总反应率为40％
近年 来 ， 一些新药陆续用于晚期复发性上皮性卵巢癌的治疗，取得了一定的疗效，如多西紫杉醇、拓扑替康、脂质体阿霉素、吉西他滨、长春瑞滨、奈达铂等。这些药物对于晚期和复发性OCCA的疗效还有待进一步观察。
3.放 射 治 疗(放疗)上皮性卵巢癌早期病例和经肿瘤细胞减灭术后仅有微小残余病灶的晚期病
例，术后辅以放疗或化放疗结合，可以明显地改善预后[15]。透明细胞癌早期病例较多，术后可以选择性地采用辅助放疗。Skirnisdotti:等[161对215例Ia- IIc 的上皮性卵巢癌进行术后单纯放疗，全腹DT 20Gy，下腹和盆腔加量至DT 40衡，总的5年和10年生存率分别为60％和41％，其中24例OCCA的5年生存率为80％o Suzuki等[171报道了I例手术后7个月出现盆腔转移的OCCA，行全盆放疗联合热疗后获完全缓解，无瘤生存期大于46个月，提示OCCA对放疗有一定的敏感性，放疗对于术后巩固治疗或局限
的复发病灶有一定效果。
4.生 物 靶 向治疗一些生物靶向药物在上皮性卵巢癌中的应用已进人临床并取得了令人鼓舞的效果。Fujim ura等181A现，人表皮生长因子受体2(HER-2)抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)在体外可以显著抑制OCCA细胞系的生长，并呈浓度依赖性。其疗效还依赖于HER-2的表达水平。由于OCCA的HER-2阳性率较高，曲妥珠单抗有可能成为HER-2过度表达的OCCA患者的一种治疗选择。另一项研究[19]发现，表皮生长因子和转化生长因子。能显著刺激OCCA细胞系在体外的生长，而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼(gefitinib,ZD1839)能抑制OCCA细胞系在体外的生长和小鼠移植瘤
在体内的生长和浸润，用ZD1839的小鼠生存期明显长于未治疗组，提示ZD 1839有可能成为OCCA新的生物靶向治疗制剂。
化疗敏感性差和预后不良的相关因素
OC CA 早 期患者所占比例较高，预后却明显较其他类型上皮性卵巢癌差，说明OCCA本身的病理生物学特性决定了其对化疗敏感性差，易出现耐药和复发，预后不良。研究发现，OCCA化疗敏感性差和预后不良可能与以下机制有关。
细胞 增 生 活性低。Ki-67抗原是一类与细胞周期相关的增殖细胞核抗原，其可以较准确地反映细胞的增生活性和肿瘤对化疗的敏感性。Itamochi等[201对41例OCCA的手术标本进行Ki-67抗原检测发现，OCCA的Ki-67指数为18.4％，明显低于OSAC(38.8％)。在OCCA组中，对化疗反应者明显高于对化疗无反应者(分别为30.2％和15.3％)oK i-67指数高者预后明显好于低者，5年生存率分别为46.3％和9.2％。结论是OCCA细胞的低增生活性可能导致其对化疗不敏感，预后差。
HE R-2 的 过度表达。HER-2在人乳腺癌等多种癌症组织中扩增和过度表达，是患者预后不良的标志。卵巢癌的HER-2表达率约为30％,HE R-2阳性的卵巢上皮癌预后差。Fujimur。等[1181发现，OCCA的HER-2表达率为42.9％，显著高于其他类型的卵巢上皮癌03个OCCA细胞系的HER-2染色均为阳性。提示HER-2的过度表达可能与OCCA预后差有关。
Sur viv in的 过度表达。Survivin是凋亡抑制蛋白(LAPS)家<
组织来源
曾经 认 为 OCCA起源于中肾管，然而免疫组化分析发现，OCCA的细胞组织结构及免疫表型与子宫内膜及阴道的透明细胞癌极其相似，和其他的生殖道腺癌也很类似，故现在多数学者认为其起源于苗勒氏管。由于OCCA患者合并子宫内膜异位症(EMs)高达25％-55％，并且在某些病例还可见到内膜异位灶向不典型内膜异位或透明细胞癌过渡的病理学改变，因此有学者认为至少有一部分OCCA是从EMs恶变而来[3].
临床 、病理及生物学特点
OC CA 一 般发生于成年妇女，诊断时平均年龄约4858岁，几乎所有病例诊断时年龄在25岁以上。临床上常因腹胀、腹部包块就诊，个别患者有阴道流血或排液，晚期常合并腹水，10％的患者合并高钙血症，偶可引起假麦格综合征(pseud-omeigssyn drome)[4l。和其他病理类型的上皮性卵巢癌不同，透明细胞癌早期患者相对较多。文献报道OCCA I期比例达48.5％-60％1＇,21o
OC CA 大 体多为囊实性，大小不等，大者可达20 cmx30 cm [51，多为单侧，切面呈鱼肉状或淡黄色，常伴有出血坏死，仔细检查常可发现子宫内膜异位病灶。镜下可见透明细胞、靴钉样细胞及嗜酸性细胞，细胞异型性明显，排列成实性片状、条索、腺管或乳头状，30％的肿瘤有钙盐沉着。OCCA常与其他类型的卵巢上皮癌混合存在，如子宫内膜样腺癌或浆液性囊腺癌。
Elt abb ak h等[15比较OCCA与卵巢浆液性囊腺癌(ovarianse rousad enocarcinoma,OS AC)的临床及分子生物学特点发现，较之相同期别和分级的OSAC,OCCA患者术前CA125值较低，腹水少，术后残余肿瘤较小，其p21和Bcl-2表达率更高，而p53表达率较低。
rm床 治 疗
一、 早 期 OCCA的治疗
I期 O CC A的治疗采用全面的分期手术和术后辅助性化疗。手术范围包括全子宫双附件、大网膜、阑尾切除及双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫术，化学药物治疗(化疗)以往多采用以铂类为主的联合化疗，但是效果不肯定，目前多主张用紫杉醇加铂类化疗。Chi等[64在I期具有高危因素的卵巢癌患者行紫杉醇联合铂类化疗，10例OCCA患者化疗3-5疗程，中位随访期36个月，无1例复发，因此建议I期OCCA应在全面的分期手术后辅以紫杉醇加铂类化疗。
较之 其 他 类型的上皮性卵巢癌，I期OCCA患者更易出现复发。Behbakht等[2研究发现，I期OCCA患者手术后进行铂类或紫杉醇加铂类化疗，复发率高达37％(10/27)，远高于同期其他类型的上皮性卵巢癌。另一项由Sugiyam。等Pu进行的研究发现，Ic期OCCA行以铂类为主的联合化疗后，复发率为37％，其对铂类化疗的反应率和生存率明显低于对照组的OSAC患者。
la期 分 化 好(G1)的上皮性卵巢癌，如果患者年轻，渴望生育，可以根据患者的意愿行单侧附件切除，保留生育功能。但由于I期OCCA容易复发，且对化疗敏感性较差，故大多数妇科肿瘤学家主张OCCA不宜行保留生育功能的保守性手术。
二 、中 晚 期OCCA的治疗
I.手 术 对于IhN期OCCA，除了行全子宫、双附件切除以外，还应尽最大努力行肿瘤减灭术，包括切除大网膜饼(largeom entalca kes)、阑尾以及腹膜、肠系膜及盆底的种植病灶，必要时切除部分肠管行肠吻合或肠造屡。研究表明，残余肿瘤最大直径越小，预后越好阴。
2.化 疗 的 探索自20世纪70年代顺铂问世以来，以铂类为主的多药联合化疗使上皮性卵巢癌的治疗效果得到了很大的提高，然而，OCCA的治疗效果却不甚理想。OCCA较之其他类型的上皮性卵巢癌更易出现耐药和复发。Sugiyam。等[P]研究了27例术后有残余病灶的中晚期OCCA病例，行以铂类为主的化疗，其反应率仅11.1％(3/27)，病情进展率高达81.5％ (22/27),而对照组OSAC患者的反应率为72.5％(79/109)，病情进展率为18.3％(20/109)，差异有显著性。
近年 来 ，诸 多研究者对OCCA的化疗进行了大量的探索，主要归纳如下。
紫杉 醇 和 铂类联合化疗:Itamochi等[B"uJl究 发现，在5个OCCA细胞系中，有3个对紫杉醇敏感，3个对依立替康(Irinotecan,CP T-11)的活性代谢产物SN-38(7 一 乙基一10-经基喜树碱)敏感，认为紫杉醇和CPT-11可能对OCCA有疗效。Pathe:等[9]用紫杉醇加卡铂治疗理想手术后的OCCA,I-N期患者反应率为70％o Polverin。等「10]报道了232例上皮性卵巢癌行紫杉醇加卡铂化疗的结果，在初次治疗达完全缓解的患者中，OCCA和OSAC患者的5年生存率分别为50.8％和51.5％，说明紫杉醇加卡铂对OCCA和OSAC的疗效基本相同，5年生存率较传统方案有较大提高。因此，治疗晚期OCCA应在尽可能行理想细胞减灭术的基础上辅以紫杉醇加铂类化疗。
CPT -1 1联 合丝裂霉素:喜树碱衍生物CPT-11是拓扑异构酶I抑制剂，其在大肠癌、上皮性卵巢癌的治疗中已取得了较好的疗效。Shimizu等[III用OCCA的细胞系行体外药敏试验时发现，SN-38是最为有效的制剂，其次为丝裂霉素。然后，该研究者用CPT-11联合丝裂霉素对25例顺铂耐药的OCCA和卵巢豁液性囊腺癌患者进行I期临床试验，客观反应率52％(13/25)，其中，CR2 0％( 5/25),PR 3 2％(8/25)，中位生存时间为15(2.538)个月「121。最近，Nishin。等「‘，，总结了CPT-11联合丝裂霉素治疗20例OCCA患者的结果，所有的患者和对照均行了理想的肿瘤细胞减灭术(残余病灶<1 cm)，静脉用CPT-11140 mg/m2，丝裂霉素7 mg/m2，两周1次，3次为1周期，间隔3-4周重复，共用6个周期，与14例行相同周期数环磷酞胺、阿霉素加顺铂(CAP)方案化疗的患者比较，5年生存率分别为95.0％和63.5％(P-0.042)，差异显著。治疗组毒副作用主要为中性粒细胞减少，为可逆性。因此，建议将CPT-11联合丝裂霉素作为OCCA的一线化疗方案。
其他 治 疗 方案:Kita等([141总结一线及二线化疗方案治疗53例晚期OCCA患者的效果，发现作为一线化疗，环磷酞胺加顺铂(CP)/CAP方案的反应率为22％，足叶乙贰加顺铂(EP)或足叶乙贰加卡铂
(EJ)作为二线治疗反应率为29％，而CPT-11联合顺铂的总反应率为40％
近年 来 ， 一些新药陆续用于晚期复发性上皮性卵巢癌的治疗，取得了一定的疗效，如多西紫杉醇、拓扑替康、脂质体阿霉素、吉西他滨、长春瑞滨、奈达铂等。这些药物对于晚期和复发性OCCA的疗效还有待进一步观察。
3.放 射 治 疗(放疗)上皮性卵巢癌早期病例和经肿瘤细胞减灭术后仅有微小残余病灶的晚期病
例，术后辅以放疗或化放疗结合，可以明显地改善预后[15]。透明细胞癌早期病例较多，术后可以选择性地采用辅助放疗。Skirnisdotti:等[161对215例Ia- IIc 的上皮性卵巢癌进行术后单纯放疗，全腹DT 20Gy，下腹和盆腔加量至DT 40衡，总的5年和10年生存率分别为60％和41％，其中24例OCCA的5年生存率为80％o Suzuki等[171报道了I例手术后7个月出现盆腔转移的OCCA，行全盆放疗联合热疗后获完全缓解，无瘤生存期大于46个月，提示OCCA对放疗有一定的敏感性，放疗对于术后巩固治疗或局限
的复发病灶有一定效果。
4.生 物 靶 向治疗一些生物靶向药物在上皮性卵巢癌中的应用已进人临床并取得了令人鼓舞的效果。Fujim ura等181A现，人表皮生长因子受体2(HER-2)抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)在体外可以显著抑制OCCA细胞系的生长，并呈浓度依赖性。其疗效还依赖于HER-2的表达水平。由于OCCA的HER-2阳性率较高，曲妥珠单抗有可能成为HER-2过度表达的OCCA患者的一种治疗选择。另一项研究[19]发现，表皮生长因子和转化生长因子。能显著刺激OCCA细胞系在体外的生长，而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼(gefitinib,ZD1839)能抑制OCCA细胞系在体外的生长和小鼠移植瘤
在体内的生长和浸润，用ZD1839的小鼠生存期明显长于未治疗组，提示ZD 1839有可能成为OCCA新的生物靶向治疗制剂。
化疗敏感性差和预后不良的相关因素
OC CA 早 期患者所占比例较高，预后却明显较其他类型上皮性卵巢癌差，说明OCCA本身的病理生物学特性决定了其对化疗敏感性差，易出现耐药和复发，预后不良。研究发现，OCCA化疗敏感性差和预后不良可能与以下机制有关。
细胞 增 生 活性低。Ki-67抗原是一类与细胞周期相关的增殖细胞核抗原，其可以较准确地反映细胞的增生活性和肿瘤对化疗的敏感性。Itamochi等[201对41例OCCA的手术标本进行Ki-67抗原检测发现，OCCA的Ki-67指数为18.4％，明显低于OSAC(38.8％)。在OCCA组中，对化疗反应者明显高于对化疗无反应者(分别为30.2％和15.3％)oK i-67指数高者预后明显好于低者，5年生存率分别为46.3％和9.2％。结论是OCCA细胞的低增生活性可能导致其对化疗不敏感，预后差。
HE R-2 的 过度表达。HER-2在人乳腺癌等多种癌症组织中扩增和过度表达，是患者预后不良的标志。卵巢癌的HER-2表达率约为30％,HE R-2阳性的卵巢上皮癌预后差。Fujimur。等[1181发现，OCCA的HER-2表达率为42.9％，显著高于其他类型的卵巢上皮癌03个OCCA细胞系的HER-2染色均为阳性。提示HER-2的过度表达可能与OCCA预后差有关。
Sur viv in的 过度表达。Survivin是凋亡抑制蛋白(LAPS)家<
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