摘 要外阴癌发病少见，其病因不清。目前认为人类乳头状瘤病毒(HPV)感染是外阴癌发生的主要原因，但HPV阴性外阴癌主要与外阴硬化苔癣及p53突变有关，而人类免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疙疹病毒(HSV) II是外阴癌发生的风险因素。
    关健词 外阴癌 外阴鳞癌 病因学 人免疫缺陷病毒 人乳头状瘤病毒单纯疤疹病毒 
   外 阴 鳞状上皮癌(简称外阴癌)占外阴恶性肿瘤的80％以上，占女性生殖道恶性肿瘤的3％-5％,常见60岁以上妇女，其5年存活率为58.90/o-68.9％ o 研究表明外阴癌发生主要与人类乳头状瘤病毒(HPV)的感染有关，外阴硬化苔鲜、外阴不典型增生及p53的突变均与外阴癌的发生有关，另外，人类免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疙疹病毒(HSV )I是外阴癌发生的风险因素，现综合国外近几年对该病的病因学的研究资料，综述如下。
    病 毒 感染
    一 、H P V
   1.H P V 型别及HPV致癌机理HPV是一种复杂群体，现在有一百多种HPV亚型被确认，高风险型HPV与恶性病变有关，低风险型HPV与良性病变有关，HPV在肿瘤形成中起媒介作用，目前普遍认为外阴癌组织中的HPV亚型，主要是HPV 16型，其次是HPV18,HPV33。曾有学者通过原位杂交在外阴基底细胞癌中发现HPV6,11,18,30,35,51,48和52型。在原发性巴氏腺癌发现HPV 18型。在外阴疵状癌中发现HPV6,11型。Ngan等[m对58例外阴癌中HPV进行检测，在52例中均检测到HPV，主要为HPV16,18,52,53和11型。研究表明HPV致病机制为:高危型的HPV (16,18型等)的转化特性主要与两个早期开放读码框架E6,E7基因有关，E7原癌蛋白可能与肿瘤形成的早期有关，而E6原癌蛋白可能与肿瘤形成的晚期关系密切。HPV E6蛋白与细胞内肿瘤抑制物p53结合，促使p53快速降解，从而导致细胞周期失控，其效应等同于p53突变，从而导致外阴癌的发生。目前E6  原癌蛋白致癌的p53依赖途径已得到公认，认为依赖于细胞蛋白E6-AP是高危型HPV致癌的重要机制;此外E6原癌蛋白致癌具有p53非依赖途径，如Lopez-Ocejo等121研究表明高危型HPV的E6也可以独立于p53途径而与血管内皮生长因子(VEGF)作用，促进外阴癌的发生、发展。另外，发现HPV的E7蛋白使细胞染色体复制异常导致了外阴癌的发生。
　　2. H P V 阴性外阴癌和HPV阳性外阴癌研究
　　表明年轻妇女外阴癌中大多为HPV阳性外阴癌，主要是基底细胞样或疵状癌，与不典型增生有关。老年妇女外阴癌中大多为HPV阴性外阴癌，主要是典型角化鳞状细胞，与鳞状上皮增生有关，因此有学者根据是否有HPV感染，将外阴癌分为HPV阳性外阴癌和HPV阴性外阴癌。如Engelman等[3]对HPV感染与p53突变在外阴癌及外阴上皮内瘤变(VIN)中的关系进行研究，表明年轻妇女的VIN及外阴癌与HPV感染有关，并且HPV感染的外阴癌大多是基底细胞癌。Adamek等[41也研究表明，HPV感染与外阴癌、宫颈癌、阴道癌有关，特别是与年轻妇女有关。
　　另有学者对直径小于2cm的外阴癌及临近的组织进行研究，目的是研究外阴癌的类型与外阴癌周围上皮的关系，结果表明7例外阴角化鳞状细胞癌患者，其癌周围有硬化苔癣，而无硬化苔癣的7例患者中2例是角化型癌，5例是基底型癌，并且该5例癌周围都有不典型增生(VINI ,II 级)气HP V 阴性 及HPV阳性外阴癌，发病机制存在基因水平上的不同，HPV阳性外阴癌患者中，任何染色体片段等位基因的缺失指数均大于HPV阴性外阴癌的患者，HPV阴性的外阴癌组织中p53基因位点的等位基因缺失伴相关的17P13.1杂合性缺失较为常见。Rosenthal等[6]研究表明p53蛋白自身体细胞的突变可能是HPV阴性外阴癌的主要发病原因之一，但p53的突变不是HPV阴性外阴癌发生的惟一因素，p53的杂和性缺失起一定的作用，HPV阴性外阴癌组织中p53杂合性缺失是密码子72脯氨酸AA优先丢失。Allen等[7n研究表明染色体的区域在外阴癌的发生过程中起着重要的作用，染色体3q是HPV诱导发生癌的部位，染色体3q的获得在HPV阳性外阴癌意义较大，而染色体8q的获得在HPV阴性外阴癌中更常见;Rolfe等u研究了外阴鳞癌和癌旁硬化苔癣中p53突变，研究表明外阴鳞癌、硬化苔癣、鳞状上皮增生中p53突变各占70.4％,40％和22.2％，鳞癌、硬化苔癣、鳞状上皮增生中野生型p53各占77.8％,46.7％和22.2％，野生型p53的突变与外阴癌的发生有内在的联系;Koyamatsu等[`A也认为p53突变与HPV阴性外阴癌的发生有关。P16在HPV阳性的VIN、外阴基底细胞癌、庆状细胞癌组织、小部分皮质角化组织中表达呈阳性。相反，HPV阴性的正常皮肤、鳞状细胞增生、硬化苔鲜,VINII,角化鳞状细胞癌、疵状细胞癌组织中不表达，认为P16免疫染色能很好的区分与HPV 有关以及与HPV无关的外阴癌及癌前病变
　　二 、单 纯 疤疹病毒(HSV)I 型
　　HS V 感 染是与外阴癌有关的危险因素，也可能是与HPV有关的生殖系统肿瘤致病性的辅助因素。HSV 1血清阳性及生殖系统疤疹增强了外阴癌发病的因素。Medeleine等[111V人群暴露于HPV,HSV 1等因素中是否增加了外阴癌发病危险性的问题进行了探讨。从美国的西雅图地区筛选出400例外阴原位癌及110例外阴浸润癌，分析其血清标本抗HPV及HSV I特异性抗体，运用PCR检测肿瘤组织中HPV DNA，对发生外阴癌的相对危险性应用调整比数比(OR)及95％的可信区间(CI)评估，发现外阴原位癌及浸润癌发生的危险性升高与HPV 16血清阳性、HSV H血清阳性有关。
V! NVIN 是 外 阴上皮的不典型增生，属外阴癌的癌前病变，大部分VIN患者经治疗后可消退，但有些可发展为原位癌或浸润癌。目前从VIN到外阴癌的转化机制有不同的见解。曾经有人对VEGF及血小板内皮细胞生长因子(PD-ECGF)在外阴良性、癌前病变和癌中情况进行研究，结果VEGF只在有VIN的外阴癌中，而PD-ECGF在大多外阴癌中存在，认为血管生成因子可能是外阴癌前病变到外阴浸润癌的证据;也有研究认为，细胞周期相关蛋白(pRB2/p130)表达在外阴疾病进展中有意义，从非瘤样上皮增生到瘤样上皮增生到外阴浸润癌有重要作用。最近Saravanamuthu等[n21对外阴的正常、良性，癌前病变和癌中的微血管密度(MVD)进行研究，结果表明在外阴鳞状细胞癌中MVD明显增高，在VINM中次之，提示VINIH中出现MVD增高表明有较高的恶变风险。替拿素(Tenascin )是一种糖蛋白，已经在乳腺癌及其癌前病变中检测到，替拿素在外阴癌和外阴的癌前病变中可以探测到，在正常外阴中不能探测到，替拿素染色阳性可以作为外阴恶性肿瘤和外阴癌前病变的标志物，因此Goepel等[131认为替拿素可以预测VIN的浸润的发生。
　　外 阴 白 色 病 变
　　外 阴 白 色病变是一组以外阴皮肤豁膜组织变性，色素改变伴外阴痛痒为主要特征的慢性疾病，患有硬化苔癣的患者有4％-6％的风险发展成为外阴癌，建议有硬化苔癣的患者应该长期随访[14］。外阴硬化苔癣向外阴癌转化的机制观点不一。认为有硬化苔癣的外阴癌与无硬化苔癣的外阴癌的组织学特征明显不同，表明硬化苔癣中的突变型p53的增加可能是硬化苔癣恶变的标志。还有研究把周期相关蛋白作为外阴硬化苔癣恶变的分子标记物。Ben-Hur等119研究表明自然杀伤细胞和巨噬细胞数在硬化苔癣和外阴癌中明显差异，在硬化苔癣中升高是硬化苔癣向恶性转化的初级阶段;曾有研究对1例硬化苔癣患者长达I1年的多次连续活检，经免疫组化检测发现由鳞状上皮增生至随后发展为外阴癌其p53和Ki-67表达增加。
　　自身 免 疫 障 碍
　　机 体 功 能的低下或损坏可能导致肿瘤的发生。曾有肾移植、系统性红斑狼疮、艾滋病患者和妊娠妇女患外阴癌的报道。Conley等[161对385例HIV阳性的妇女及341例HIV阴性妇女进行前瞻性研究，每年检查2次，跟综随访3.2年，HIV阳性妇女中33例发展为外阴癌，HIV阴性妇女只有2例发展为外阴癌，认为HIV是外阴癌的风险因素。Giaquinto等171跟踪随访I例HIV经垂直感染的患儿，其在12岁发展为外阴癌。研究表明感染HIV的妇女VIN发病率是未感染对照组的29倍，并有恶变的可能。HIV阳性妇女发生外阴癌是HIV阴性妇女的5倍，治疗失败主要发生在HPV阳性的妇女中。
　　总之 ，外阴的发病与多种因素有关，Akashi等11认为日本人的外阴癌的发病率低，可能与种族有关，与HPV的关系不密切。也有研究表明吸烟是外阴癌的风险因素之一，认为吸烟及HPV 16血清学阳性妇女，其外阴癌发生的危险性特别高。曾经有研究提示外阴癌变与雌、孕激素受体(ER ,PR)改变可能有一定关系，而且还发现ER PR含量随外阴癌的分化程度增高而逐渐增加的趋势。但HPV的感染是外阴癌发生的主要原因，是今后研究的主要方向。
参 考文 献
1 NganH Y,C heungA N, LiuS S,e tal .A bnormalex perssiono rm utatio
no fp 53a ndH PVi nv ulvarc ancer.E urJ C ancer,1999,35(3):481-
48 4
2 Lopez-Ocejo O, Viloria-Petit A, Bequet-Romero M,et al. Onco-genes
and t um ora ngiogenesis: the HPV-16E 6o ncoporteina ctivates
the vas cu laren dothelialgr owthfa ctor(V EG玛genep ormoterin a p 53
ind ep end entm