摘要　卵巢癌的发病率位于女性生殖道恶性肿瘤的第3位，仅次于宫颈癌和宫体癌。卵巢癌不易早期诊断。5年生存率仅为10％～20％，由于卵巢癌具有独特的生物学特性，即使晚期卵巢癌，肿瘤仍局限于腹腔。随着对卵巢癌治疗的不断深入研究，腹腔化疗方法也在不断改进。对卵巢癌腹腔化疗的理论基础、临床应用及临床疗效进行综述。
　　关键词　卵巢癌 腹腔化疗
　　卵巢癌是最常见的引起女性死亡的生殖道肿瘤，其恶性程度高，预后差。卵巢癌的标准治疗为最大限度的肿瘤细胞减灭术及术后化疗[ 。Bristow等[ ]报道，对于卵巢癌，首次手术能否彻底地将腹盆腔内肿瘤切除，为化疗提供机会，是影响预后的关键。同时化疗也是卵巢癌综合治疗中重要的手段之一， 卵巢癌最常见的扩散方式是，肿瘤直接蔓延到邻近器官或种植到脏层腹膜或壁层腹膜面。腹腔化疗(intrapertioneal chemotherapy，IP)是将化疗药物直接灌注到腹膜腔，使肿瘤部位药物浓度提高，增强对肿瘤细胞的杀伤能力[3-4]。目前大量研究显示，IP对治疗卵巢癌具有重要意义，卵巢癌利用IP是一个重要方法[5]。本文对卵巢癌腹腔化疗的理论基础、临床应用及临床疗效进行综述，探讨卵巢癌IP的应用价值。
IP的理论基础
　　腹膜是一张大面积的透析膜，总面积约2 m ，具有分泌吸收功能。药物注入腹腔后大多数通过腹膜吸收进入血液循环而少数进入淋巴系统。由于腹腔清除率明显低于血清清除率，药物在腹腔内浓度比血浆中浓度要高，且保留时间长，腹腔内播散的卵巢癌细胞长时间处于高浓度抗癌药物环境中，局部药物峰浓度比静脉化疗增加10~1 000倍。许多研究报道证实，IP中药物具有在腹腔内局部作用的优势，同时也指出，药物在腹腔内的治疗效果与肿瘤的大小有很大相关性。由于药物在局部作用时从表面渗透人肿瘤的深度有限，有报道认为在2 mm以内，因此当肿瘤>1 cm时，局部作用有限，全身化疗仍是必要的。IP时药物除了局部作用外，还有药物吸收后的系统作用，即药物的二次作用。但是药物经腹膜吸收后血液中的浓度与静脉化疗(intravenous chemotherapy，IV)药物浓度的差别，IP后能否减少IV的次数等问题尚不明确。
　　药理学研究表明，癌细胞对化疗药物的反应率不仅取决于与其直接接触的浓度，还取决于接触的时间，即浓度一时间曲线下面积area under curve，AUC)。静脉一次性给药后，血中浓度很快达到峰值，但仅维持数分钟即下降，并在一定时间内根据药物自身的半衰期而逐渐消失，而腹腔内药物浓度更低。IP时腹腔内的药物浓度高，维持时间长，抗癌效能显著大于静脉化疗。但AUC作为药代动力学参数，主要为药物吸收程度的一种量度值，在有效浓度以下的AUC对疗效没有意义，因此只有在有效浓度以上的AUC值，才能作为化疗药物的有效系统作用的量度值，但目前化疗药物还没有一个公认的有效浓度值。
卵巢癌lP的临床应用
　　一、化疗药物的选择
　　1．顺铂(DDP) DDP是目前应用最多的卵巢癌IP药物，其抗肿瘤作用机理是将所含氮离子解离后与DNA形成单链内两点或链间的交叉联接，破坏DNA结构和功能。在DDP进入腹腔的同时，静脉用硫代硫酸钠可提高腹腔给药剂量，增加抗癌效果，减少肾毒性。
　　2．卡铂(CBP) CBP是第二代铂类抗肿瘤药物。主要引起DNA链间及链内交联，干扰DNA合成，以高效、低毒为优点应用于临床，抗癌机理与DDP相似。应用CBP不需水化，但其在氯离子的作用下可转化为DDP，所以在IP时需注意不能用生理盐水作为载药液体。
　　3．紫杉醇(Taxo1) 紫杉醇是近年发现的疗效较好的新抗癌药，是从紫杉树皮中提取出来的具有独特抗癌活性化合物，属于植物类抗癌药。作用于细胞有丝分裂期，阻碍肿瘤细胞微管的聚合。紫杉醇的分子量大，化学结构复杂，腹腔的清除率极低，能直接杀伤癌细胞，经肝转化。以上特点证明，紫杉醇能很好地适应腹腔给药途径，该类药物在卵巢癌IP中应用前景很好[6]。
　　4．其他药物鬼臼乙叉甙(VP．16)，拓扑替康( ⅡyI’)[引，脂质体阿霉素[。]也可应用于卵巢癌IP。近年有研究者将生物调节剂中的干扰素0【(IFN．0【)应用于IP引起了关注，值得进一步研究。
　　二、载药液体量及给药方式
　　lI载药的液体量卵巢癌IP时注入腹腔内的液体量的多少对于药物能否均匀地分散到整个腹腔有重要意义，足够量液体的注入，有利于化疗药物在腹腔内的均匀分布，注入2L液体可达此目的。手
术及术后黏连可能影响液体的扩散，大块癌灶及癌性黏连亦阻滞液体的自由流动。
　　2．给药方式可采用术中留置导管法、术中安置皮下埋藏化疗泵法和术后单次腹腔穿刺化疗法[9]。
　　三、优点及局限性
　　许多学者曾试图通过腹腔化疗提高卵巢癌的治疗疗效。近十多年来，虽无明显进展，但实践证明IP有其优点，但也有一定的局限性。其优点是：①IP药物与肿瘤直接接触、局部作用时间长。②局部药物峰浓度与AUC高于静脉给药的10～1 000倍。③IP中的部分抗癌药物可通过毛细血管和淋巴管分别进入肝、腹膜后淋巴结，直接治疗该处的病灶。④有利于控制腹水。腹腔与静脉联合化疗，既可使卵巢癌的残余灶持续浸泡在高浓度的药液中，又可通过静脉杀灭远处腹腔外转移灶。既加大了药物的作用浓度。又减轻了全身的药物反应。⑤III／1V期中平均生存时间静脉与腹腔联合给药组明显长于IV组。局限性是：①IP的药物渗透到正常或卵巢癌组织的深度仅为1～3 mm，适用于微小转移灶，其中以DDP效果最好，其次是CBP和多柔比星，近几年有研究腹腔应用紫杉醇类药物也取得较好的效果[12]。因此IP更适合于微小病灶者，经满意的肿瘤细胞减灭术后残留病灶小的病例选择IP更有利于发挥其优势。②IP最常出现的并发症是包裹性粘连，引起化学性腹膜炎。③IP比静脉给药操作复杂，如操作不当，将给患者造成痛苦。
　　四、禁忌证和并发症
　　不是所有的卵巢癌患者都可以采取IP，IP的禁忌证有：①腹腔内有严重的粘连或有全腹放疗史。②病灶超过腹膜腔范围。③病灶较大(>1～2 cm)。除此之外，IP还有很多并发症，常见的有肠穿孔、继发性感染、脏器损伤、腹痛及化学性腹膜炎。化学药物造成的并发症也应该包括在内。所以在决定患者是否要采取IP的时候要慎重，并且要选择合适的药物和途径，减少患者的痛苦。妇科肿瘤协作组一项研究[13]发现，导管留置时间与不能完成IP治疗无关，导管选择，插入时机和卵巢癌手术治疗如何影响IP的成功尚需进一步研究。
卵巢癌lP的临床疗效
　　卵巢癌的IP研究主要有两个方面：①与IV结合作为一线化疗。②作为手术和全身化疗后的巩固
治疗。除此之外，还可用于复发性卵巢癌的治疗。
　　自从卵巢癌IP开展以来，特别是在证明了铂类化疗药物适用于IP后，许多学者进行了关于IP和
Ⅳ疗效比较的研究。1996年有学者将654例经细胞减灭术后肿瘤残余灶<2 cm的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者随机分为两组，实验组为环磷酰胺(600 mg／m )IV联合DDP(100 mg／m2)Ip，对照组为环磷酰胺(600 mg／m2)IV联合DDP(100 mg／m )IV，两组均为每3周1次，共6个疗程，结果提示IP可以明显延长晚期卵巢癌的生存时间并且不良反应较小。1999年另有学者用腹腔CBP加静脉环磷酰胺化疗与静脉CBP加静脉环磷酰胺化疗比较，对90例患者进行随机实验，IP组与Ⅳ组完全缓解率之比48％比45％，无统计学意义，治疗有效性无明显差别，但IP组骨髓抑制的发生率明显下降。同期有研究结果显示早期上皮性卵巢癌腹腔DDP与静脉DDP结合表柔比星和环磷酰胺比较，疾病无进展率和总体生存率稍改善。
　　近几年对于卵巢癌IP的疗效有了更进一步的研究，用药也随着化疗药物的不断研究而变化，现
在DDP和紫杉醇在IP中被广泛关注。许多研究单位都进行了大量的临床实验研究，但结果不完全一
致。Markman H 将523例Ⅲ一Ⅳ期卵巢癌经细胞减灭术后肿瘤残余灶CBP静脉注射2个疗程后给予紫杉醇135 mg／In(IV，24 h，第1天)加DDP 100 mg／m (IP，第2天)6个疗程。Ⅳ组：紫杉醇135 mg／m2(IV，24 h，第1天)加DDP 75 mg／In (IV，第2天)6个疗程。结果IP组和Ⅳ组肿瘤无进展生存期分别为28个月和22个月，IP组骨髓抑制明显增加，这可能与之前的高剂量CBP的应用有关。虽建议此方案不作常规使用但提示对术后有微小残余灶的卵巢癌IP不失为一种有效的手段。Armstrong等[1 ]2006年报道了429例患者有关生存率的研究结果。IV组：紫杉醇135 mg／m2(IV，24 h，第1天)加顺铂75 m In (IV，第2天)6个疗程。IP组：紫杉醇135 mg／In (IV，24 h，第1天)加顺铂100 mg／In (IP，第2天)加紫杉醇60 mg／In(IP，第8天)，共6个疗程。IP组中86例因化疗不良反应以及置化疗管出现的并发症未能完成IP而改为IV。结果显示，可评估的患者中位无进展生存期分别为IV组18．3个月和IP组28．3个月( 0．02)。中位总生存期分别为Ⅳ组49．7个月和IP组65．6个月(尸=0．03)。IP组无进展生存期延长，复发率下降了28％(P=0．01)，但不良反应增加。
　　Yen等[16]对Ⅲ期卵巢癌患者行肿瘤减灭术后(肿瘤残余灶实验组DDP 100 mg／m2(IP)与对照组DDP 50 mg／m(IV)相比，中位生存期较短(43个月比48个月)，这可能是因为实验组出现的各种不良反应使患者提前终止治疗。但血液毒性在IP组明显低于Ⅳ组。Piccart等[押]实验研究发现，一组给予单纯静脉DDP化疗另一组给予静脉DDP化疗后再继续腹腔DDP化疗患者，IV结合IP组无进展生存率和总体生存率稍有提高。在Zylberberg等[掘]进行的非随机对照研究中，采用紫杉醇结合DDP方案行IP，并行异环磷酰胺IV，81％的患者获得了临床完全缓解，在行二次探查手术的l5例中有7例获得了病理上的完全缓解。这从一个方面显示出Ⅳ结合IP的成效。Elit等[1912007年对卵巢癌IP进行了系统回顾，通过对大量临床随机实验研究结果的分析，认为IP可以提高卵巢癌患者的生存率，但需要进一步研究治疗的最佳药物，剂量及治疗时机。
　　总之，IP因其特殊药物代谢动力学特点使药物局限于腹腔、全身不良反应小，可联合其他药物使用，使<