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【关键词】 细胞学; HPV 高危型; 宫颈病变
子宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤之一, 发病率居女性恶性肿瘤第二位, 仅次于乳腺癌。每年约有50万新发病例, 其中80 ％的病例发生在发展中国家。我国宫颈癌的发生率和死亡率均约占世界的1/ 3。现已明确HPV (human papillomavirus ) 感染是宫颈癌发生的主要病因[1 ,2 ] , 应用宫颈脱落细胞学检查可以早期发现并治疗HPV 感染引起的宫颈组织病变, 有效预防宫颈癌的发生。对于脱落细胞学检查, 由于缺乏细胞病理学医师, 并且诊断结果受主观因素影响较大, 因此不同地区细胞学诊断水平参差不齐, 差异较大。近年开展的HC - Ⅱ方法检测高危型HPV (High - Risk HPV , HR - HPV) , 采用标准化试剂盒, 直接检测HR - HPV , 对宫颈癌的筛查具有很高的敏感性[3 ] 。本研究对妇科门诊宫颈细胞学异常的患者进行HR - HPV 检测, 并与阴道镜下活检病理学结果进行对比分析, 评价不同检测方法在宫颈病变筛查中的意义。
资料和方法
一、研究对象
收集2003 年10 月～2004 年12 月, 在北京大学人民医院收集采用HPV 高危型检测的细胞学异常患者1 436 例, 平均年龄36115 岁(20～65 岁) ,所有患者均无急性生殖道炎症, 无宫颈锥切和子宫切除史。其中841 例行阴道镜检查, 镜下检查异常者在病变部位取材, 未发现异常者在转化区3、6、9、12 四点取材, 活检组织送病理学检查。
二、诊断标准
11 细胞学诊断: 采用TBS 分级[4 ] , 本研究所涉及的细胞学异常诊断包括: 非典型鳞状细胞
(atypical squamous cells , ASC , 包括不明确意义的非典型鳞状上皮细胞ASC - US 和不除外高度病变的非典型鳞状上皮细胞ASC - H) ; 低度鳞状上皮内病变(Low - grade squamous intraepithelial lesion ,LSIL) ; 高度鳞状上皮内病变( High - grade squamous intraepithelial lesion , HSIL) 。
21 病理学诊断: 为统一诊断, 本研究按TBS标准根据宫颈有无病变及病变程度分三组[5 ] : 无上皮内病变或恶性病变( negative for intraepithelial lesion or malignancy , NILM) ; 低度鳞状上皮内病变(LSIL) 包括CIN Ⅰ和/ 或湿疣(CIN Ⅰ/ HPV) ; 高度鳞状上皮内病变(HSIL) 包括CIN Ⅱ和/ 或CIN Ⅲ(CIN Ⅱ/ Ⅲ) , 伴或不伴湿疣。病理学诊断原位癌不除外早浸5 例也归入HSIL (本研究不包括宫颈浸润癌) 。
31 高危型HPV (HR - HPV) 检测: 采用美国Digene 公司HC - Ⅱ方法检测13 种与宫颈癌相关的HR - HPV , 包括16 、18 、31 、33 、35 、39 、45 、51 、52 、56 、58 、59 、68 , 按试剂盒诊断标准HR- HPV DNA ≥110 pg/ ml 为阳性。
三、统计分析方法
以宫颈组织病理学诊断作为金标准, 用敏感性、特异性、阴性预测值、阳性预测值等统计、分析和评价HR - HPV、细胞学在宫颈病变诊治中的价值[3 ,6 ] 。由于细胞学诊断ASC 包括ASC - US 和ASC - H , ASC - US 的诊断缺乏可重复性和一致性,所以分析细胞学对宫颈病变的评价效力时以LSIL以上作为界限[5 ] 。统计学分析采用χ2 检验, 显著性差异界限为P < 0105 。
结果
一、HR - HPV 在不同级别细胞学诊断中的检测结果
细胞学异常病例共1 436 例, 其中ASC 939 例(6514 ％) , LSIL 389 例( 2711 ％) , HSIL 108 例(715 ％) ; 对上述细胞学异常者检测HR - HPV , 阳性率分别为ASC 2816 ％ (269/ 939) , LSIL 7410 ％(288/ 389) , HSIL 8810 ％ (95/ 105) 。
二、接受阴道镜检查的841 例患者细胞学、
HR - HPV、病理学检测结果1436 例患者中, 有841 例接受阴道镜检查, 其中ASC 537 例, LSIL 237 例, HSIL67 例, 活检组织病理学诊断为NILM、CIN Ⅰ/ HPV、CIN Ⅱ/ Ⅲ分别为236、540、65 例, 病理学结果为上皮内病变者( ≥CIN/ HPV) 605 例, 即细胞学的阳性检出率为7119 ％ ( 605/ 841 ) , 另外236 例为NILM, 占2911 ％ , 见表1。
表1 841 例阴道镜检查者细胞学与病理学的一致性比较
841 例患者细胞学、HR - HPV 检测和阴道镜下活组织检查结果显示, 随细胞学级别增高, HR -PV 阳性率越高。在410 例HR - HPV 阳性, 病理学≥CIN Ⅰ/ HPV 者占9414 ％ (387/ 410) ; HR - HPV阴性的431 例患者中, 病理学NILM 者占4914 ％( 213/ 431 ) , 病理学≥CIN Ⅰ/ HPV 者占5016 ％(218/ 431) , 其中主要是CIN Ⅰ/ HPV 216 例, CINⅡ/ Ⅲ仅2 例。HR - HPV 阳性率在病理学诊断NILM中占917 ％ (23/ 236) , CIN Ⅰ/ HPV 中占60 ％(324/ 540) , CIN Ⅱ/ Ⅲ中占9619 ％ (63/ 65) 。详见表2。
表2 841 例阴道镜检查者细胞学、HR - HPV、病理学的一致性分析
病理学例数( n) 细胞学n ( ％)
ASC ( n = 537) LSIL ( n = 237) HSIL ( n = 67)
HPV ( + ) HPV ( - ) HPV ( + ) HPV ( - ) HPV ( + ) HPV ( - )
NILM 236 23 (413) 210 (3911) 0 3 (113) 0 0
CIN Ⅰ/ HPV 540 134 (2510) 166 (3019) 171 (7211) 44 (1816) 19 (2814) 6 (819)
CIN Ⅱ/ Ⅲ 65 4 (017) 0 18 (716) 1 (014) 41 (6112) 1 (115)
总计841 161 (3010) 376 (7010) 189 (7919) 48 (2013) 60 (8916 ％) 7 (1014)
三、细胞学、HR - HPV 检测意义的统计学评价
以病理学诊断作为金标准, 评价细胞学、HR- HPV 对于宫颈病变的敏感度、特异度、假阳性率、假阴性率、阳性预测值、阴性预测值, 详见表3、表4。
3 以病理学结果≥CIN Ⅰ/ HPV 为标准
3 以病理学结果≥CIN Ⅱ为标准
由表3 可以看出, 细胞学检查对包括低度病变在内的宫颈病变(病理学≥CIN Ⅰ/ HPV) 特异性高于HR - HPV (01987 , 01903) , 但敏感性低于后者(01498 , 01640) 。表4 显示对于宫颈高度病变(病理学≥CIN Ⅱ) , 细胞学的特异性高于HR - HPV(01687 , 01552 ) , 但敏感性低于后者( 01938 ,01969) 。
由表3、表4 可见, 对于包括低度病变在内的宫颈病变(病理学≥CIN Ⅰ/ HPV) 而言, 细胞学( ≥LSIL) 、HR - HPV 两种检测的特异性均较高,而敏感性较低; 对于宫颈高度病变(病理学≥CINⅡ/ CIN Ⅲ) , 细胞学( ≥LSIL) 、HR - HPV 两种检测的敏感性较高, 而特异性较低。
讨论
一、关于宫颈脱落细胞学检查
宫颈脱落细胞学的开展显著降低了宫颈癌的发病率。通过对宫颈直接观察或取材分析, 如脱落细胞学检查, 可以早期发现宫颈存在的问题。长期应用的巴氏五级诊断方法由于不能完全反映宫颈病变的状态, 并且不能与组织学诊断相对应, 已难以满足临床工作的需求。1988 年提出的Bethesda 系统(TBS) 以明确、恰当的方式表达细胞学判读的结果, 便于与临床医师的交流与沟通。2001 年再次修订的Bethesda 系统, 将鳞状上皮细胞异常分为四类: 非典型鳞状细胞(ASC , 包括ASC - US 和ASC- H) 、低度鳞状上皮内病变(LSIL , 包括HPV/CIN Ⅰ) 、高度鳞状上皮内病变(CIN Ⅱ/ Ⅲ, 包括可疑浸润) 、鳞状细胞癌。本研究所采用病例均为细胞学≥ASC 以上病变。在ASC、LSIL 、HSIL 的三组病例中, HR - HPV阳性率分别为2816 ％、7410 ％、8810 ％。随细胞学级别的升高, HR - HPV 阳性率越高。提示HR -HPV 与宫颈细胞病变程度有关。HR - HPV 检测有助于ASC 的管理。TBS 系统提出不典型鳞状细胞ASC 的诊断, 指细胞的轻度异常改变, 但异常程度不够LSIL 或HSIL 的诊断标准。其形态学描述包括核增大, 面积比正常中层细胞核大215～3 倍, 核浆比轻度增加, 核和细胞形状不一致, 可以见到双核细胞, 细胞核深染, 染色质均匀或不规则, 核轮廓光<
