代谢综合征(metabolic syndrome ,MS) 是以中心性肥胖、糖尿病(diabetes) 或糖调节受损(impaired glucose regulation) 、高血压、血脂异常为主要内涵,以胰岛素抵抗(insulin resistance) 为共同病理生理基础,以多种代谢性疾病合并出现为临床特点的一组严重影响人类健康的临床症候群。MS 是引发心脑血管事件的高危风险因素及导致人类致死、致残的主要原因之一,也是构成巨大医疗支出的重要原因。
一、MS 的定义
对多种代谢异常合并出现的认识,可追溯到半个世纪前。1956 年Jean 注意到,动脉粥样硬化病人常伴随上半身肥胖、糖尿病及血脂异常等临床现象。随后,国际上诸多学者的研究,逐渐揭示了此种合并现象的本质及发病机制。
1968 年,有学者发现,在社会由经济薄弱向经济发展良好的转型过程中,即食物供给充足、体力活动减少、精神压力较大的环境中, 此类疾病患病人数增加, 故称为富裕综合征(syndrome of affluence) [1 ] 。1981 年,Hanefeld ,Leonhardt[1 ] 描述了MS 的内容及临床结局,即在环境因素及遗传因素的基础上,肥胖、2 型糖尿病、高血脂、痛风、高血压及其所伴发的高胰岛素血症及血栓形成倾向,导致了动脉粥样硬化的发生。
1988 年Reaven[2 ]提出,这些疾病的集聚现象并非偶然,而是反映了内在病理生理机制的相互联系。胰岛素抵抗是MS的主要致病环节, 并以“X 综合征”而命名。DeFronzo ,Ferrannini[3 ] (1991 年) 和Haffner 等[4 ] (1992 年) 对上述研究结果分别应用高胰岛素正葡萄糖钳夹技术及流行病学研究方法,证实了胰岛素抵抗和MS 的关系,并冠以“胰岛素抵抗综合征”的名称。1999 年WHO 明确了MS 的定义[5 ] ,即糖尿病或糖耐量低减和(或) 胰岛素抵抗同时有下列两种以上改变
者: (1) 高血压:收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg = 01133 kPa) 和(或) 舒张压≥90 mm Hg ; (2) 血脂异常:甘油三酯≥117 mmol/L 和(或) 高密度脂蛋白2胆固醇< 019 mmol/ L (男性) 、高密度脂蛋白2胆固醇< 110 mmol/ L(女性) ; (3) 中心性肥胖:腰臀比> 0190 (男性) 或> 0185 (女性) 和(或) 体重指数(BMI) > 30kg/ m2 ; (4) 微量白蛋白尿:尿白蛋白排泄率(UAER) ≥20μg/min 和(或) 尿白蛋白与肌肝的比值≥30 mg/ g。2001 年,美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第3 次指南(ATP Ⅲ) 也提出了MS 的定义[6 ] 。即符合下列各项中3 项以上改变者即为
MS。(1) 中心性肥胖: 腰围> 102 cm(男性) 或> 88 cm(女性) ; (2) 高甘油三酯血症:甘油三酯≥117 mmol/ L ; (3) 血高密度脂蛋白2胆固醇降低:高密度脂蛋白2胆固醇< 1104 mmol/ L
(男性) 或< 1130 mmol/ L (女性) ; (4) 高血压: 收缩压≥130mmHg 和(或) 舒张压≥85 mmHg ; (5) 高血糖:空腹血糖≥611mmol/ L。
二、MS 的特征
2003 年Ford ,Giles[7 ]对美国第3 次国家健康和营养调查(NHANES Ⅲ) 的资料应用WHO 及ATP Ⅲ的两种MS 定义确定了美国MS 的患病率。结果表明:美国20 岁以上人群MS 患病率分别为2511 ％和2319 ％ ,差异并无显著性。但种族间的亚组分析可见,在白种人中,WHO 及ATP Ⅲ的定义估测MS的患病情况是类似的(患病率2318 ％∶2410 ％) ,然而在美籍非洲人、美籍墨西哥人及其他人种中,按WHO 定义的MS 患病率显著高于ATP Ⅲ定义的患病率(分别为2810 ％ ∶2119 ％、3811 ％∶3210 ％、2615 ％ ∶2013 ％) 。
我们对上海华阳和曹杨社区MS 的流行病学调查资料[8 ]进行分析,根据WHO 的定义,把高血糖(或胰岛素抵抗)伴有高血压、血脂异常、中心性肥胖、微量白蛋白尿中的任何两项及以上者定义为MS , 年龄校正后MS 的患病率为1711 ％ ,男性(1814 ％) 显著高于女性(1518 ％) 。无论男性女性,随年龄增加,MS 的患病率均显著升高(趋势分析P <01001) ,45 岁以上的男性及50 岁以上的女,MS 患病率明显升高,分别达2016 ％和2619 ％。无论男性还是女性,均在65～69 岁时MS 患病率均达到高峰,为3419 ％及4112 ％。根据ATP Ⅲ的定义,年龄校正后,MS 总患病率为1110 ％ ,女性
患病率(1313 ％) 显著高于男性(818 ％) ,差异有极显著性( P< 01001) 。
MS 患者出现3 项代谢异常最多见,占5514 ％ ,其中主要表现为高血糖(或胰岛素抵抗) 合并血脂异常及中心性肥胖;而在4 项代谢异常中,以高血糖(或胰岛素抵抗) 合并血脂异常、中心性肥胖及高血压最多见。
由于胰岛素抵抗是MS 的病理生理改变之一,故不同表现的MS 都伴有显著的胰岛素抵抗,但伴发频率并不一致。以糖尿病及MS 伴发频率最高, 分别为61.1 ％及71.6 ％;38.4 ％的中心性肥胖者、3813 ％的糖调节受损者、3518 ％的高血压者、3814 ％的血脂异常者及3810 ％的微量白蛋白尿者均伴有胰岛素抵抗。此外,在无代谢异常人群中,也有10.8 ％的人伴有胰岛素抵抗,这可能与年龄增长、体力活动减少等因素有关。
三、中心性肥胖与MS
上述各种代谢异常,如中心性肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂异常,在同一个体出现的时间并不一致,疾病间往往存在着一定的顺序关系,即肥胖(全身或局部) 、胰岛素抵抗、MS、动脉粥样硬化,是一个代谢异常程度逐渐加重,导致终点疾病发生的过程。
根据1998 年WHO 关于BMI 的分类,我国成人超重(BMI= 25～2919 kg/ m2) 和肥胖(BMI ≥30 kg/ m2) 的患病率分别是2414 ％和310 ％[9 ] ,上海20 岁以上社区人群的超重和肥胖患病率分别是2913 ％和415 ％[10 ] 。肥胖患病率显著低于美国(20 ％～25 ％) 和西欧(10 ％～25 ％) [11 ] 。但值得注意的是,体脂与代谢性疾病的关系不仅与肥胖程度有关,而且与肥胖类型的关系更为密切。因而依据脂肪积聚部位又可将肥胖分为两类:一类以脂肪主要积聚于腹腔内为特征,称作内脏
型肥胖,另一类以脂肪积聚于股部、臀部等处为特征,称作皮下脂肪型肥胖,前者更易患代谢性疾病。我们采用MRI 测定了690 例妇女的体脂分布[12 ] ,把内脏脂肪面积≥100 cm2判定为内脏型肥胖。结果发现:在BMI ≥25 kg/ m2 的人群中,50 ％是内脏型肥胖,即使在BMI 为1815～25 kg/ m2 的正常人群中,也有14 ％为内脏型肥胖。内脏型肥胖者代谢性疾病的发病风险显著增加,中国人在内脏脂肪面积达60 cm2时,已有20 ％的人患糖尿病,30 ％的人患高血压,50 ％的人出现血脂异常。中国人内脏脂肪面积达到80 cm2 时,MS 患病率已达20 ％ ,提示体脂分布异常与MS 及其组分有密切关系。我们的研究还发现,糖尿病患者除了内脏脂肪显著增加以外,股部(大腿) 皮下脂肪明显减少,此特点也见于高血压及高甘油三酯和(或) 低高密度脂蛋白血症者,且随着代谢异常种类的增加,体脂分布异常的程度更为严重。应用高胰岛素正葡萄糖钳夹技术,证实了内脏脂肪增加是影响机体胰岛素敏感性,导致胰岛素抵抗的主要因素之一。
内脏型肥胖较之皮下脂肪型肥胖更易发生MS ,此与腹内脂肪的代谢及解剖特点[13 ,14 ]有关。腹腔内脂肪细胞对甘油三酯的摄取是皮下脂肪细胞的115 倍,腹内脂肪比皮下脂肪有更高的脂肪分解速率。内脏脂肪的脂解产物———游离脂肪酸(FFA) 和甘油三酯直接由门静脉进入肝脏进行代谢,
其余进入体循环。内脏型肥胖形成后,肥大的脂肪细胞脂解增强,大量FFA 和甘油三酯进入肝脏,多方面影响机体物质代谢,并增加了2 型糖尿病、高血压、冠心病的风险,其主要原因是: (1) 肝脏内FFA 氧化增加,抑制肝糖原利用,并下调肝脏的胰岛素受体,减少胰岛素结合,形成肝胰岛素抵抗;同时,血循环中FFA 的升高,使肌肉中FFA 氧化增加,通过葡萄糖2脂肪酸循环,使葡萄糖氧化利用减少,形成外周胰岛素抵抗。(2) FFA 和甘油三酯进入肝脏,提供充分的糖异生原料,使肝糖原输出增加。(3) FFA 是甘油三酯合成的原料,肝内甘油三酯及其有关脂蛋白如极低密度脂蛋白及载脂蛋白B100(ApoB2100) 合成及分泌增加,构成了动脉粥样硬化的基础。(4) 长期高FFA 对胰岛β细胞有脂毒性作用,是胰岛β细胞功能减退的原因之一。
四、胰岛素抵抗的评估
胰岛素的主要生物学效应是促进糖、蛋白质、脂肪的合成代谢及抗分解代谢。其作用部位在肝脏、肌肉及脂肪。胰岛素的作用是通过与靶细胞膜(脂肪细胞,肝细胞和肌细胞)表面的胰岛素受体结合而实施的。如果在胰岛素受体结合前,胰岛素受体数目及功能发生异常, 以及受体后信号传导途径中任一环节发生异常,都将影响胰岛素的作用,从而导致胰岛素抵抗。所谓胰岛素抵抗即胰岛素敏感性下降,是指机体需要超过正常量的胰岛素才能在胰岛素的效应器官产生正常的生理效应。机体的胰岛素抵抗,在外周组织(肌肉和脂肪) 主要表现为胰岛素促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖,并加以利用或储存的能力减弱;而在肝脏则表现为抑制肝糖原输出的能力减弱。胰岛素抵抗可见于多种生理、病理
状态。生理性因素有,青春期、妊娠期、老年期或缺乏运动等;病理性因素包括肥胖、糖尿病、高血压、血脂代谢紊乱、冠心病、多囊卵巢综合征( PCOS) 以及其他各种伴有胰岛素抵抗的综合征,此外尚包括由于药物(如皮质醇等) 导致的胰岛素敏感性下降。
近半个世纪以来,国内外学者依据葡萄糖与胰岛素相互作用的原则,相继提出了各种在体测定或估测胰岛素敏感性的方法,大致可分为精确测定法及简易估测法两大类。精确测定体内胰岛素敏感性的方法有:高胰岛素正葡萄糖钳夹技术、扩展葡萄糖钳夹技术、微小模型和静脉胰岛素耐量试验、短时胰岛素耐量试验。其中高胰岛素正葡萄糖钳夹技术是评价机体胰岛素对葡萄糖作用的“金标准”。我们应用扩展葡萄糖钳夹技术的研究结果[15 ,16 ]显示: (1) 正常体重2正常糖耐量个体的葡萄糖利用率(即葡萄糖消失率,Rd) 测定值为410～1014 mg·kg- 1·min - 1 ,其下限值为4193 mg·kg- 1·min- 1 ,可以将低于该值者判断为胰岛素抵抗。(2) 超重和(或) 肥胖者较正常体重者,胰岛素介导的葡萄糖利用率降低,主要表现为糖原合成障碍,并伴有胰岛素抑制脂质氧化及血FFA 水平的作用减弱。(3) 局部体脂中,以腹内脂肪增加对胰岛素抵抗的影响最显著。简易估测法有:与空腹血糖、胰岛素有关的指数包括:空腹胰岛素水平、稳态评估法(HOMA) 得出的胰岛素抵抗指数(HOMA2IR) 、空<