胎盘部位滋养细胞肿瘤(placentalsitetrophoblastictumor,PSTT)是近20年来新命名的一种滋养细胞肿瘤。起初它曾被称为“滋养细胞假瘤”,“不典型绒毛膜癌”,“绒毛膜上皮病”,“合胞体瘤”或“不典型绒毛膜上皮瘤”。随着认识的深入,PSTT这一兼有良、恶性内涵的命名得以公认,并正式与葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌并列,成为第4种滋养细胞疾病。PSTT临床罕见,至今文献报道仅百余例。
　　一、发病机理
　　PSTT是来源于中间型滋养细胞的肿瘤。细胞滋养细胞作为干细胞,经双途径分别分化成合体滋养细胞和中间型滋养细胞,后者根据解剖部位的不同又分为绒毛型、种植型和绒毛膜型3种亚型,各种亚型具有不同的形态和免疫组织化学(免疫组化)特征,并可分化为不同类型的肿瘤。PSTT来
源于种植型细胞[1],可产生类纤维蛋白,人胎盘泌乳素(HPL)和大量的妊娠相关主要基础蛋白(MBP)[2,3]。研究表明,MBP作为PSTT的标记物比HPL和细胞角蛋白特异性更强,而且可能是一项可靠的预测肿瘤侵蚀性的指标[3]。另外,还可以整合素α5β1、人类白细胞抗原G、黑色素瘤粘附分
子、尿激酶型的蛋白水解酶和CA125等作为标记物[3-5]。正常中间型滋养细胞的侵蚀性受到严格控制,有关PSTT的基因分子生物学研究显示,该组病例中p53和Ki-67基因呈高表达,并同时表达所有类型的细胞周期蛋白(包括A、B、D1和E)以及周期依赖性激酶,且p53阳性细胞与表达细胞周期蛋白A的细胞区域一致,bcl-2不表达,表皮生长因子受体升高[6,7]。这些因素不仅可能是肿瘤发生的先决条件,还可能参与预后。采用聚合酶链反应对PSTT遗传起源的研究提示,它可能来源于双源基因产物的正常妊娠,或父源性完全性葡萄胎[8],发病的遗传基础可能涉及有活性的父源性X染色体,其雄激素受体位点表现为低甲基化[9]。结合体细胞染色体单纯父源性基因的表达,可成为癌的易感或启动因素的发现,推测父源性X染色体参与PSTT发病的途径可能有两个:(1)Xp锚定于癌基因,如Exs1,Pem,MYCL2和IAP等;(2)功能性X染色体含量异常[9]。
　　二、临床特征
　　PSTT主要见于育龄妇女,偶有绝经后病例的报道,妊娠合并此病则更为少见。曾有妊娠21周流产发现PSTT和妊娠35周因慢性胎盘早剥、胎儿宫内窘迫、剖宫产术中发现PSTT而胎儿存活[5]和正常宫内妊娠合并一侧输卵管发生PSTT的报道[10]。
　　PSTT大多数为良性病变,约10％~15％由于出现转移性病变而被称为恶性PSTT,死亡率约20％[6]。转移灶可见于肺、肝、脑、阴道、腹腔、肾、胃、脾和淋巴结[4,11],甚至皮肤等处[12],可迅速发展或在最初诊断的数年后出现。PSTT的转移倾向低于绒毛膜癌,首次就诊时很少有妇产科以外的其他科的症状。肿瘤细胞主要表达HPL,可引起闭经、泌乳,但血清HPL仅在少数病例中检测得到且增高不明显。血清β-人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平一般低于绒毛膜癌,约23％在正常范围,46％轻度升高,31％中度升高,其水平往往与肿瘤负荷不成比例[13]。PSTT还常合并肾病综合征[11],以蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿为特征,发病机理尚不清楚,可能与肿瘤产生某些因子致慢性血管内凝血,导致肾小球内纤维蛋白原沉积有关。其症状可随子宫切除而自然消退。
　　三、病理特点
　　PSTT的病灶大小不一,形态多变,以内膜腔内息肉样肿物或肌层内浸润性病灶为主要表现。肿瘤细胞由单一的种植型中间滋养细胞组成,很少见到绒毛结构,瘤细胞为多边形、纺锤形,形态不一,通常为单核,有丰富的嗜酸性细胞浆,也可见散在的多核细胞,免疫组化以HPL阳性为主。肿瘤呈条索状或片状浸润,将平滑肌纤维分隔开,而不造成广泛的肌组织损伤;侵犯血管由瘤细胞和(或)纤维组织代替血管内皮细胞,保持其形态的相对完整性,而血管内瘤栓不多见。转移灶的病理学改变大多与原发灶相同,但也会有变异,如HPL阳性细胞消失,或呈绒毛膜癌特征。但此类患者曾接受不同疗程的化学药物治疗(化疗),不能除外药物对肿瘤细胞的转化作用。中间型滋养细胞在形态上可能与母体组织细胞如蜕膜细胞或平滑肌细胞相混淆,可通过免疫组化方法加以区分,中间型滋养细胞的角蛋白呈阳性,波形蛋白、结蛋白和肌动蛋白呈阴性;蜕膜细胞的角蛋白呈阴性;平滑肌细胞的波形蛋白、结蛋白和肌动蛋白呈阳性[4,8]。
　　四、诊断
　　PSTT除有hCG升高不明显的特征外,主要根据病理学检查确诊。取材除刮宫和子宫切除外,还有应用宫腔镜活组织检查[11]的报道。PSTT的影像学缺乏特异性,意义在于区分多血管和少血管病灶,对于血流丰富者应避免刮宫等有创

表1　PSTT与绒毛膜癌的鉴别诊断要点


类别       　　　　　　　　   PSTT            　　　　     　　　　　　 绒毛膜癌

临床症状  　　　　　闭经及(或)阴道出血     　　　　　　　　　　　  阴道出血
葡萄胎史　　　　5％~14％患者有葡萄胎史[9,10]　　　　　　　50％患者有葡萄胎史
血清　　　　　　　hCG正常或轻~中度升高(<5000IU/L)　　　明显升高(>20000IU/L)
细胞组成　　　　　单一的中间型滋养细胞细胞　　　　　　　　　滋养细胞、合体滋养细胞
肌层　　　　　　　　浸润平滑肌之间有散在肿瘤细胞　　　　　　　　浸润伴坏死
血管浸润　　　　　　浸润明显,但血管轮廓完整浸润　　　　　　　　显著,少见完整血管
出血　　　　　　　　　　　坏死少或局限　　　　　　　　　　　　　　显著
核分裂相　　　　　　　　　一般<4个/10HPF　　　　　　　　　　一般>10个/10HPF
超微结构联系　　　核周围有丰富的中间丝,微绒毛稀疏　　　无围绕细胞核的中间丝,微绒毛丰富
免疫组化　　　　　　HPL中~强阳性,hCG阴性或弱阳性　　　　　HPL阴性,hCG强阳性

操作,以免造成大出血[14]。另外,采用精确的磁共振成像,17F荧光脱氧葡萄糖正电子X线体层扫描或131I抗hCG扫描等技术,分辨率高于B超,有利于准确判定病灶挖除的部位[15,16]　。
　　五、鉴别诊断
　　(一)PSTT与绒毛膜癌
PSTT与绒毛膜癌的鉴别诊断可参考表1。
　　(二)PSTT与胎盘部位过度反应
由于PSTT与胎盘部位过度反应均来源于种植型的中间型滋养细胞,病理学检查很难区分。胎盘部位过度反应又称合体细胞子宫内膜炎,是良性病变,以内膜间质被中间型滋养细胞代替为特点,内膜腺体完整,绒毛片段与蜕膜组织和炎症细胞混杂,滋养细胞广泛浸润内膜和浅肌层,偶有浸润
深肌层或破坏正常组织。除有单核的中间型滋养细胞外,常有大量合体巨细胞,此类细胞极少或无分裂活性,免疫组化hCG阳性[4,13,17],Ki-67基因的标记指数接近于0[1]。
　　(三)PSTT与上皮性滋养细胞肿瘤
上皮性滋养细胞肿瘤系来源于绒毛膜型的中间型滋养细胞,是区别于PSTT的根本所在。瘤细胞较小,常形成巢状或索条状,以膨胀性结节的方式生长。免疫组化通常为HPL和黑色素瘤粘附因子局部阳性[1],而PSTT为弥漫性阳性。
　　(四)PSTT与胎盘结节
　　胎盘结节是一种体积小且边界清楚的良性病灶,与近期妊娠无关,通常在刮宫、宫颈活检或其他原因切除子宫时偶然发现。组织学可见广泛的透明样变和绒毛膜型的中间型滋养细胞混合,而无滋养细胞浸润肌层,偶见或无有丝分裂相[4,17],免疫组化特征性表现为碱性磷酸酶弥漫性阳性,HPL和黑色素瘤粘附因子局部阳性或阴性,与PSTT相反[1]。
　　(五)PSTT与非滋养细胞肿瘤或肉瘤
　　曾有报道,宫腔内PSTT脱出宫颈外口误诊为宫颈癌[17]而行广泛性全子宫切除。
　　六、治疗
　　对PSTT的治疗,手术可提供治愈的最大可能性,凡手术能将病灶完全切除的病例则预后通常较好。对于要求保留生育功能的患者,可行多次刮宫的保守治疗,但必须以核分裂相<5个/10HPF、子宫不大为前提,随诊更加重要。PSTT一旦发生转移,会因对化疗不敏感而预后不佳。EMA-CO方案(鬼臼乙叉甙、甲氨蝶呤、放线菌素D、甲酰四氢叶酸、环磷酰胺、长春新碱)作为高危妊娠滋养细胞肿瘤的一线化疗方案,用于转移性PSTT的总反应率为71％~75％,完全反应率为28％~38％[18,19]　。EMA-EP方案(鬼臼乙叉甙、甲氨蝶呤、放线菌素D、甲酰四氢叶酸、鬼臼乙叉甙、顺铂)治疗转移性PSTT的结果表明[16,20,21],其效果比应用EMA/CO方案有明显改善,但存在中度毒性反应,血液系统毒性可达3~4级;68％的病例出现白细胞下,40％的病例血小板减少,21％的病例血红蛋白下降。建议将EMA-EP方案用于对EMA/CO方案耐药或复发的病例,并作为肝脏转移的一线治疗方案。对难治病例,通常为发病与前次妊娠间隔长于2年者,有试用BEP方案(顺铂、足叶乙甙、博莱霉素),或VIP方案(足叶乙甙、异环磷酰胺、顺铂)[19]或紫杉醇,或高剂量化疗的报道

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