妊娠高血压综合征(妊高征)是导致孕产妇和围产儿病率及死亡率升高的主要原因。近半个世纪来,国际国内学者,对妊高征的病因及发病机理、治疗及预防进行了大量的研究工作。我国妇产科学界始终瞄准着国际科技前沿,对妊高征的病因学和发病机理进行了深入的研究,并取得了可喜的进展。为妊高征的有效防治奠定了理论基础。目前,公认的妊高征的主要发病机理是内皮细胞激活和损伤学说。
　　1988年,Rodger等发现妊高征患者血清中存在细胞毒性因子,可导致血管内皮激活、功能障碍和结构损伤。继而大量研究表明,血管内皮细胞激活导致内皮细胞合成或分泌的血管收缩因子(如内皮素、血栓素A2)增加,血管舒张因子(如一氧化氮、前列环素)下降,凝血因子(如Ⅷ因子,血栓素A2)增加,抗凝因子(如抗凝血酶-Ⅲ、凝血酶调节素)减少。由上述诸因素引发小动脉痉挛、血压增高、血管通透性增加、血液浓缩、血管内凝血等一系列病理生理表现。
　　因此,回顾过去有关病因假说:血管收缩因子/舒张因子平衡失调(如血栓素A2/前列环素比率增高;内皮素/一氧化氮比率升高)及高凝状态和DIC学说,现在看来,这些均属于血管内皮损伤导致的结果,而不是引起妊高征的病因。目前认为,导致妊高征的病因主要有4种学说[1]。
　　一、免疫学说
　　妊娠是一种成功的半同种移植现象,其成功有赖于妊娠母体的免疫耐受,这种耐受一旦被打破,则导致病理妊娠,如流产、妊高征等。妊高征与免疫相关的有力证据,是患者螺旋小动脉出现急性粥样硬化病变和纤维素样坏死及血管周围可见淋巴细胞浸润,此病理表现与肾移植患者急性排斥反应所出现的急性血管炎相似。我们研究还发现,患者的血管壁上可见明显的免疫球蛋白(IgM)和补体(C3)沉积。妊高征免疫耐受的打破可能与以下因素有关:(1)精子抗原的低暴露:精子携带有男方的组织相容性抗原,女方接触其丈夫精子机会越多,就可能对丈夫同种抗原识别和反应增强,也就越容易引发免疫耐受,越不容易发生妊高征。所以,妊高征多发于初孕妇,再次妊娠发病的可能性极小,故过去曾将妊高征称之为初孕(primigravidity)疾病。最近,流行病学调查发现,妇女如前次为正常妊娠,再婚后再次妊娠,妊高征的发病率可如同初孕。因此,目前有人将妊高征改称为一种初父亲(primipaternity)疾病。人工授精和赠卵均导致妊高征的发病率增加这种现象也支持了上述观点。(2)同种异体抗原超负荷:妊高征患者无论是大胎盘还是小胎盘,其滋养细胞均表现为成熟障碍,因而母胎界面存在着同种异体抗原超负荷。(3)滋养细胞人类白细胞抗原(HLA)-G和HLA-C表达异常:HLA-G和HLA-C是非经典的HLA-Ⅰ类抗原,可以与自然杀伤(NK)细胞抑制受体结合,诱导免疫抑制反应,是诱导母胎界面免疫耐受的重要机制之一。有报道,妊高征患者的滋养细胞HLA-GmRNA表达减少,这可能导致免疫耐受下降。(4)T淋巴细胞亚群的变化:我们研究发现,正常妊娠妇女CD4/CD8比率下降,而妊高征时CD4/CD8增加以及TS细胞数量和功能均下降。最近有报道,正常孕妇辅助T细胞(TH)1/TH2比率倾向于TH2,而妊高征则倾向于TH1。这些都表明,妊高征TH1介导细胞免疫反应增强,以及与其相关联的滋养细胞免疫损伤加重。
　　二、胎盘或滋养细胞缺血学说
　　自1914年Young根据妊高征临床病征提出子宫缺血学说以来,目前比较公认看法是,子宫缺血实质是胎盘或滋养细胞缺血,其原因在于子宫螺旋形小动脉生理重铸过程障碍,表现为螺旋小动脉重铸的数量明显减少,并且重铸的深度大部仅限于蜕膜段螺旋小动脉,因此这些病理现象也称之为“胎盘浅着床”。因而,在胚胎着床和胎盘发育早期即存在滋养细胞缺血缺氧。由于重铸过程是滋养细胞生理性浸润的结果,所以重铸障碍的实质应该是滋养细胞浸润能力下降的结果。所以深入研究妊高征滋养细胞浸润能力调控失常的机理,已成为当今研究的一个热点。
　　近来研究表明,滋养细胞浸润行为受到母胎界面的粘附分子、生长因子和基质金属蛋白酶水平的调控,一旦调控失常,即可导致滋养细胞浸润能力下降。妊高征调控失常表现如下:(1)滋养细胞表面粘附分子表型转换障碍。整合素α6和β4与细胞粘附有关,整合素α1、α5和β1与细胞的浸润有关。早期胚胎粘连、附着、浸润、着床及胎盘形成过程中,滋养细胞粘附分子表型随之发生相应转换。而一旦表型转换障碍,则可导致滋养细胞浸润能力受损和浅着床。有报告指出,妊高征滋养细胞整合素α6和β4呈持续高表达,反映妊高征滋养细胞粘附能力增强而浸润能力下降。(2)生长因子表达异常。胎盘生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子均有促进滋养细胞增殖和(或)浸润的作用。最近我们研究发现,妊高征胎盘绒毛胎盘生长因子基因表达下降,血管内皮生长基因表达呈代偿性增高。(3)滋养细胞分泌溶解基质蛋白酶的能力下降。目前了解滋养细胞对细胞外基质的浸润能力与基质金属蛋白酶的活性有关。我们初步研究发现,妊高征患者滋养细胞分泌的基质金属蛋白酶2,9明显降低,而其抑制物金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-1)表达升高。(4)胎母免疫平衡或免疫耐受失调。胚胎遭受免疫攻击,滋养细胞受累。
　　三、氧化应激学说
　　氧化应激(oxidativestress)是指体内氧化与抗氧化作用失衡,倾向于氧化。氧化应激的毒性效应最终可导致中性粒细胞炎性浸润和释放多种蛋白酶,而且还可通过还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶中介呼吸爆发,产生大量氧化中间产物,如:O-2、OH、H2O2,这些物质能与膜和DNA结合产生脂质过氧化反应而致细胞损伤。
　　妊娠期氧化应激的底物增加,这包括血浆中和膜上多不饱和脂肪酸、胆固醇及脂质。研究发现,正常妊娠妇女血中脂质过氧化物水平从妊娠中期开始明显升高,直至孕晚期,表明妊娠本身就存在脂质过氧化。Jauniaux等报道由孕8周至12周开始,胎盘氧张力逐渐升高,同时伴胎盘组织抗氧化作用增强,如:谷胱甘肽过氧化物酶,锰-和铜锌-超氧化物歧化酶(Mn-SOD、CuZn-SOD)的mRNA表达增加和活性增强。抗氧化剂———维生素E在正常孕妇血浆中浓度高于未孕妇。因此正常妊娠期氧化和抗氧化作用保持相对平衡,以致不会产生氧化应激。
　　妊高征时过氧化的底物增加,先兆子痫患者血浆中甘油三酯和游离脂肪酸水平相当于正常妊娠的两倍,且还伴有较小的、密度较高的低密度酯蛋白颗粒的增多,这种颗粒更易被氧化。妊高征时参与氧化应激的某些酶活性也增强:如黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase,XO)及其前体黄嘌呤脱氢酶(xanthinedehydrogenase,XD)[2],我们研究表明,在胎盘缺血再灌注时,XD和XO均可产生脂质过氧化。
　　妊高征患者还存在抗氧化作用减弱,抗氧化剂减少或活性下降。研究发现,先兆子痫者血浆中抗坏血酸浓度比正常妊娠降低50％。胎盘局部抗氧化作用下降,如抗氧化剂(如血浆铁还原能力)和某些抗氧化酶表达减少或活性下降。此外先兆子痫者胎盘组织中缺乏清除H2O2的谷胱甘肽过氧化物酶,导致脂质氢过氧化物产生增多。妊高征时存在氧化应激,主要表现为脂质过氧化物明显增高,如硫巴比妥酸反应物质(malondialdehyde)、8-异前列腺素F2α(8-iso-prostaglandinF2alpha);蛋白质过氧化物明显增多。如硝基酪氨酸、羰基蛋白质。妊高征时氧化应激的易感性增加不仅与血脂紊乱有关,可能还与脂酶基因异常有关。此外妊高征时蜕膜动脉出现一种特征性的急性粥样化改变,也证明此处可能存在氧化应激反应,使脂质过氧化加强。氧化应激产生的主要来源为缺血再灌注。从妊高征临床观察来看,特别是重度患者,由于小动脉痉挛和脏器低血液灌流量,被称为慢性休克状态,因此,重度妊高征患者体内存在缺血再灌注病理改变。从孕卵早期着床到胎盘循环建立,也存在着生理性的缺血再灌注。氧化应激也可由免疫反应引起,妊高征可以是一种同种免疫疾病,表现为TH1/TH2平衡向TH1偏移。我们实验研究发现,绒毛在低氧状态(氧浓度5％)下培养可出现TH1细胞因子分泌明显增加和中性白细胞激活。所以,氧化应激是导致血管内皮损伤的重要原因。
　　四、遗传学说
　　妊高征存在家族遗传倾向,主要表现为母系遗传。家系分析发现,妊高征患者一级亲属的发病率比无家族史的孕妇高5倍,二级亲属的发病率仍高出2倍,表明孕妇对妊高征有遗传易感性,其遗传规律目前尚有争议,主要包括:常染色体隐性遗传、常染色体不全性显性遗传、多基因遗传、致病基因与X染色体连锁或胚胎发育中基因突变、线粒体遗传。目前倾向于多基因遗传。随着人类基因组研究的深入,近几年来,寻找妊高征的易感基因已成为妊高征病因研究的又一新热点,目前研究较多的易感基因如下。
　　1.线粒体基因:(1)胎盘LCHAD酶缺乏;(2)线粒体DNA突变:tRNA3243A-G;8344A-G以及5kb和7.4kb片段缺乏。
　　2.凝血因子:(1)VLeiden:凝血因子V发生1691G-A,导致506精-谷突变,可产生活化蛋白C(APCR)抵抗导致高凝状态。妊高征特别是重度早