选择性雌激素受体调节剂（SERM）代表了一组抗雌激素药物，在特异的靶组织如：骨、脂类及脂蛋白及脂蛋白中发挥激动作用，而在子宫内膜及乳腺表现为拮抗作用。因此，从理论上讲，这类药物在维持骨密度、降低骨质疏松性骨折及冠心病发生危险的同时，又能降低子宫内膜癌及乳腺癌发生的危险。雷洛昔芬短期治疗的资料显示，它具有保护骨质及减轻脂质致动脉粥样硬化的作用。这类药物能否降低乳腺癌与子宫内膜癌发生的危险，还需要进一步的研究证实。

　　关键词 骨密度 冠心病 绝经期选择性雌激素受体调节剂

　　骨质疏松、冠心病、子宫内膜癌与乳腺癌4种重要的激素依赖性疾病是女性发病与死亡的重要原因。到目前为止，还没有一种介入方法能明显减轻这4种疾病的病理过程。激素替代治疗（HRT）对前3种疾病有一定作用，被广泛用于治疗绝经综合征。选择性雌激素受体调节剂（SERM）是一组抗雌激素药物，在特异的靶组织能产生雌激素激动作用或拮抗作用，因此，在上述疾病的预防中，SEERM具有潜在优势。

　　一、抗雌激素药物的历史

　　1960年克罗米芬问世，先作为动物实验鼠性交后的避孕药物，后来被作为保排卵用药。他莫昔芬，为一种非甾体类抗雌激素药物，曾用于避孕。人为致鼠乳腺癌的实验发现，他莫昔芬能阻止雌二醇（E2）与癌细胞雌激素受体（ER）结合并抑制乳腺癌细胞生长。它已被作为绝经后妇女骨质有保护作用，可使腰椎骨密度年均增加1.17％～2.40％，而对绝经前妇女，他莫昔芬没有表现出骨保护作用。这一结果与具有正常卵巢功能的鼠实验结果一致，提示当存在内源泉性卵巢固醇激素时，他莫昔芬的主要作用是骨吸收作用。据报道他莫昔芬与子宫内膜癌及子宫内膜息肉发生有一定关系。

　　他莫昔芬能降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和脂蛋白（a）浓度。在动物猴实验中发现，它能阻止LDL降解产物在主动脉的蓄积以及冠状动脉粥样硬化的形成。目前，对他莫昔芬在血栓栓塞性疾病中的作用存在争议：有些研究显示它与血栓性疾病发生有关；有人认为，化学治疗本身与血栓疾病高发有关，他莫昔芬与其它抗肿瘤药物联合应用增加了血栓性疾病发生的危险。一项临床随机、对照研究表明，乳腺癌患者他莫昔芬治疗组心血管疾病发生与死亡明显下降。

　　二、抗雌激素药物的作用机制

　　TAF-1和TAF-2是存在于雌激素受体的2种转录激活功能区，前者定位于N-末端区，后者在激素结合区。当他莫昔芬存在时，雌激素受体以高亲和力聚合DNA，而由激素结合区调节的转录活性被TAF-1引起激活性，而TAF-2分解产生拮抗作用。纯的抗雌激素药物ICI182，780能使雌激素受体在细胞浆中蓄积，最终导致自体溶解，另外，ICI182，780还能DNA的结合作用。

　　最近发现两种新的雌激素受体：α-ER与β-ER，两者作用不同，前者在鼠睾丸、垂体、肾和肾上腺中表达最强，而后者在鼠卵巢和前列腺表达最强。一些资料提示17β-E2活化α-ER的转录作用且抑制β-ER，而他莫昔芬、雷洛莫芬和ICI164，384则活化β-ER的转录作用。人体如何表达这两种雌激素受体亚型还有待研究。

　　三、其它选择性雌激素受体调节剂

　　雷洛昔芬（raloxifene）为一种非甾体类抗雌激素药物。体外研究证明，它能竞争性地抑制E与ER结合，并且使人乳腺MCF-7细胞系雌激素受体依赖性增生作用受到抑制。人为致乳腺癌的啮齿动物模型中，也体现了雷洛昔芬的抗雌激素作用，雷洛昔分能完全阴断子宫对雌激素的反应。切除卵巢鼠的实验显示，雷洛昔芬具有骨保护作用，并能降低胆固醇水平，而对子宫无影响。此外，在切除卵巢后以胆固醇喂养的兔实验中发现，雷洛昔芬能降低胆固醇在主动腺的蓄积，并能抑制LDL的氧化过程。

　　同雌激素一样，雷洛昔芬对骨质的作用机制尚不完全清楚。转化生长因子β3（TGF-β3）可能参与其中。雷洛昔芬与E2能转录性上调TGF-β3在骨的表达，后者抑制破骨细胞分化而减少骨的丢失。

　　一项双盲、随机、对照研究中，以雷洛昔芬、安慰剂和结合雌激素治疗251例绝经后的妇女，用花8周后测定骨代谢、子宫内膜组织特征和脂质的变化。结果显示：雷洛昔芬使胆固醇下降5％～10％，对子宫内膜无刺激作用；雷洛昔芬组12％～20％的妇女出现潮热，安慰剂组潮发生率为11％。另外一项历时2年多的随机对照研究中显示，雷洛昔芬使人髋部与脊柱骨密度提高2％，而且使总胆固醇、LDL分别降低6.4％t10％，这与雌激素组结果相似；经阴道超声检测到雷洛昔芬对子宫内膜无刺激作用，用药后也无子宫出血发生。目前已有研究提出雷洛昔芬可作为预防绝经后骨质疏松症的药物供患者选择。美国及其它一些国家已批准每日60mg雷洛昔芬作为预防绝经后骨质疏松的剂量。

　　3-羟基他莫昔芬（3-hydroxytamoxifen,droloxifene）它较他莫昔芬给合子宫雌激素受全的亲和力高10倍多，表现为较强的抗雌激素活性。它的半衰竭较短，为24h，（他莫昔芬半衰期为7d）。已被用于绝经后妇女晚期乳腺癌患者的治疗，且取得良好效果。有研究提示细胞凋亡可能是其对乳腺组织发挥拮抗作用的基本机制。切除卵巢的实验显示，它具有骨保护作用，机制与其减少破骨细胞在骨髓的生成有关。目前还没有关于其对人类骨代谢作用的研究。它还能降低胆固醇水平，而对子宫无影响。3-羟基他莫昔共抗有丝分裂作用可能是通过诱导TGF-β来实现的，后者能抑制人乳腺癌MCF-7细胞系的增生。

　　ICI 182，780和ICI 164，384代表了一类“纯的”雌激素拮抗剂，两者均系17β-E27α位点加上烷基侧链衍生而来，前者较后者活性强。ICI182，780通过阻止E与ER组合使ER破坏而发挥作用。动物实验表明，它能完全E2对子宫内膜的增殖作用。给切除卵巢鼠以ICI182，780治疗时，鼠子宫重量减轻，这一结果与其抗雌激素作用一致。ICI182，780也被用于乳腺癌患者的治疗。其它选择性雌激素受体调节剂还有idoxifene,toremifene,TAT59t centchromam。

结 语

　　SERM代表一类药物，有助于降低骨质疏松、冠心病、子宫内膜癌和乳腺癌发生的危险，同时ICSI及雷洛昔芬具有不致子宫出血的优点，这类药物对促进健康是有益的，在乳腺癌高危人群中预防性使用他莫昔芬，取得了令人欣慰的结果。雷洛昔芬 hRT及雌激素治疗的副作用不同，较易被绝经后妇女所接受。

　　目前为止，有关SERM的研究结果尚不能形成定论，在此之前，HRT仍是预防骨质疏松和冠心病所选择的方案。从长远来讲，SERM有望成为患乳腺癌和骨质松疏症高危人群选择的有益预防性药物。

参 考 文 献

　　1 Spencer CP,Morris EP,Rymer JM.Am J Obstet gynecol,1999;180(3):763-770

　　2 Davies GC,Huster MWJ,Lu YL et al.Obstet ggnecol,1999;(4):558-565

　　3 Howell A,Defriend D,Roberston J.Brit J cancer,1996;74:300-308