抗菌药物的不合理应用是指无指征的预防和治疗用药,选择不恰当甚至错误的品种、剂量、给药途径、给药次数,给药时机不科学、疗程不合理,联合用药指征不明确、错误配伍,将抗菌药物应用于对其无效的病毒感染,不考虑患者的生理病理状态,不注意药物不良反应的处理甚至出现严重毒副反应仍继续使用等。10余年来的循证医学发展,对抗菌药物的合理应用提供了更科学的证据和应用建议。在我国,抗菌药物的不合理应用甚至滥用现象极为普遍。陈晓红等曾对所在医院妇产科住院患者的抗菌药物应用情况进行分析后发现,抗菌药物应用比例达87·5％,显著高于世界平均水平及发达国家20％~35％的水平,仅45·45％为合理应用,54·54％属于不合理应用,合理应用率明显低于国家等级医院要求的80％最低限度。不合理的应用抗菌药物可引起严重的后果:病原菌对抗菌药物的耐药性时间缩短,不合理的联合应用可使病原菌同时产生多药耐药性,出现毒副反应,导致菌群失调、二重感染和医院内感染,同时造成我国有限的卫生资源的严重浪费。2004年10月,国家发布了卫生部委托中华医学会会同中华医院管理学会药事管理专业委员会,和中国药学会医院药学专业委员会组织全国专家制订了《抗菌药物临床应用指导原则》,此后进行全国医疗质量管理年活动中,将抗菌药物的合理应用作为主要督导检查内容。

　　1　严格掌握生殖道感染抗菌药物的预防性应用

　　1·1　剖宫产　30多年来的大量研究提示,抗菌药物的预防性使用能降低75％的剖宫产群体感染率,持久而广泛地降低子宫内膜炎的发生率,这种作用在非选择性剖宫产时尤为明显;对于胎膜未破且未临产的选择性剖宫产,这种作用有限,美国妇产科医师协会认为不应在这类剖宫产人群中常规预防性应用抗菌药物。
　　1·2　子宫切除术　经阴道的子宫手术包括子宫切除,预防性使用抗菌药物是必要的。Polk在1981年对11项短疗程用药的研究中证实,经阴道子宫切除可预防82％的感染发生;经腹子宫全切和腹腔镜下子宫全切预防性使用抗菌药物可预防近50％的术后感染发生;不接触阴道的子宫次全切或子宫肌瘤剔除术,预防性使用抗菌药物并不能降低术后感染率,最好避免预防性使用。
　　1·3　人工流产或诊断性刮宫　包括人工流产或诊断性刮宫的经阴道宫腔手术操作后,发生上生殖道感染的概率在5％~20％。Sawaya等在1996年将12项研究进行meta分析后发现,预防性抗菌药物使用可减少42％的治疗性流产后感染;若有盆腔炎的妇女,术前应用抗菌药物后发生上生殖道感染的风险比仅为使用安慰剂者的0·56(95％CI为0·37~0·84);衣原体培养阳性的妇女发生上生殖道感染的相对风险为0·38(95％CI为0·15~0·92)。因此,人工流产或诊断性刮宫术前预防性使用抗菌药物,可防止近一半的术后感染。
　　1·4　子宫输卵管造影　有研究显示,子宫颈管近外口的1/2深度均可检查出阴道菌群,这些菌群进入子宫腔后,绝大部分会导致盆腔感染,常规的子宫输卵管造影前阴道消毒达不到彻底清除子宫颈管内病原菌的作用,这部分病原菌随造影管和造影剂进入子宫腔和盆
腔,约0·3％~4％接受子宫输卵管造影者发生盆腔炎。因此,子宫输卵管造影预防使用抗菌药物是合理的。
　　1·5　其他妇科手术　单纯的卵巢或输卵管手术,无论开腹或腹腔镜下手术,预防性使用抗菌药物,目前均缺乏减少术后感染的循证医学支持证据。妇科恶性肿瘤手术,常需切除子宫,且手术时间长,预防性使用抗菌药物是必要的。

　　2　妇产科领域内抗菌药物的治疗性应用必须有明确的指征

　　2·1　必须有充分的感染性疾病诊断依据　临床症状和体征是诊断感染性疾病的主要线索和诊断依据。外阴瘙痒或疼痛是外阴阴道感染的常见症状,充血、异常的分泌物是主要体征,下腹疼痛则是包括急性子宫颈炎在内的子宫、附件和盆腔感染的主要症状,下腹及盆腔脏器的触痛是主要体征,发热提示较重的急性感染,白细胞总数计数和中性粒细胞比例增加提示急性感染,而B超发现盆腔2cm以内的积液不能作为盆腔炎的诊断依据,超过2cm以上的积液应进行经阴道后穹隆穿刺,抽出脓液是急性盆腔炎的有力诊断证据。
　　2·2　正确认识病原菌检测的实际临床意义　阴道内微生物的含量可达104~11CFU/ml,绝大多数属于益生菌或条件致病菌,正常情况下构成阴道微生态环境。
　　健康女性阴道中金葡菌的检出率约5％,阴道加德纳菌检出率为10％~40％,脆弱拟杆菌检出率为10％,以白色念珠菌为主的真菌检出率为5％~10％。没有临床症状,无论何种方法检测出这些微生物的生物学或免疫学证据,都没有使用抗菌药物的必要。例如解脲支原体在有性活动妇女阴道和宫颈外口标本中的检出率可达40％~95％,但在急性盆腔炎时自输卵管内或盆腔液中的检出率并不高,在无症状的妇女中检出解脲支原体没有实际临床意义,即使在反复自然流产、死产、盆腔炎以及不孕症者检出解脲支原体,其临床意义也很有限。若仅检出解脲支原体,即使用抗菌药物,显然属于不合理应用;目前的证据仅支持在绒毛膜羊膜炎和产后感染患者中找到解脲支原体感染的病原学或免疫学证据,才有使用抗菌药物的指征。沙眼衣原体可在3％~5％的性活跃妇女的宫颈中检出,约2/3的感染者无症状或症状不明显而不予以治疗,此种情况下,沙眼衣原体感染可存在数年,并可扩散到上生殖道,在急性盆腔炎患者上生殖道中检出率可达到20％~40％,部分呈隐匿性感染,损伤输卵管解剖结构及功能,导致不孕或异位妊娠。因此,在宫颈分泌物中检出沙眼衣原体,应予以抗菌药物治疗。
　　2·3　慢性炎症不是使用抗菌药物的指征　急性前庭大腺炎的后果是前庭大腺囊肿,造口是有效的治疗方法。物理治疗是慢性宫颈炎主要的有效治疗方法。慢性子宫内膜炎最常见于宫内节育器带器者,取出后来一次月经常可自愈。慢性盆腔炎尚无特殊有效治疗方法,物理治疗或中药治疗可有部分疗效,反复发作、形成输卵管积水者则需选择手术治疗。上述生殖器官的慢性炎症,除非急性发作,不要使用抗菌药物,否则不仅无效,而且增加耐药、二重感染和药物副反应。
　　2·4　最好在病原菌培养和药物敏感性试验结果的指导下选用有效抗菌药物　常见的阴道炎,取阴道分泌物检查,短期内可获病原菌检查结果,根据感染种类选用药物;在基层或妇科疾病普查期间,根据阴道分泌物性状至少可将假丝酵母菌病区别出来,剩下的细菌性阴道病和滴虫性阴道炎的首选治疗药物均为甲硝唑,假丝酵母菌病则选用抗真菌药物。急性生殖器官和急性盆腔炎在选药治疗同时,应取血、盆腔抽取液、宫腔流出液进行病原菌培养和药物敏感性试验,厌氧菌感染在妇产科感染中占一半以上,在收集和运送标本时,可能情况下应分别按厌氧菌和需氧菌培养要求收集和运送标本,在结果出来之前,遵循最佳诊断疾病推测和最佳可能感染的病原菌推测来选用药物,可参考中华医学会制订的诊疗指南或美国CDC最近发表的推荐治疗方案选用抗菌药物。在药物敏感性试验结果出来后,根据结果选用敏感药物。

　　3　综合考虑,确定抗菌药物的使用方案

　　根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案,包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。
　　3·1　药物种类及具体药物的选择　预防性的抗生素应用和无联合用药指征的治疗用药,选用单一药物。
　　根据感染类型和检出的病原菌及药敏试验结果选用有效的抗菌药物种类,即使按最佳诊断疾病推测和最佳可能感染的病原菌推测来选用药物,也应选用同类品种中疗效已经肯定、安全性基本确立、价格最便宜的药物。除非已经肯定病原菌对老药已经产生耐药性,不 主观推测病原菌耐药而使用新药或贵重药物。
　　3·2　剂型和给药途径的选择　阴道炎和轻症盆腔感染可接受口服给药者,应选用口服吸收完全的抗菌药物,不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药,以确保药效;病情好转能口服时应及早转为口服给药。阴道炎虽可选择阴道给药,但不推荐其作为首选给药途径。除非二重感染同时存在深部与阴道假丝酵母菌病,不宜同时将同种或同类药物多途径给药。
　　3·3　给药时机与疗程　妇产科手术的预防性给药,最好采用围手术期给药,在术前0·5~2小时内给药,或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3小时,或失血量大(>1500ml),可手术中给予第2剂。抗菌药物的时,总的预防用药时间不超过24小时,个别情况可延长至48小时。手术时间较短(<2小时)的清洁手术,术前用药一次即可。感染性疾病的给药疗程因感染不同而异,一般宜用至体温正常、症状消退后72~96小时。细菌性阴道病选用甲硝唑治疗疗程为7天,滴虫性阴道炎可选用单次大剂量(2g)或7天小剂量(0·5g)的甲硝唑治疗。治疗外阴阴道的假丝酵母菌病,口服药物常单次给药即可,阴道用药一般为3~7天,复发性外阴阴道的假丝酵母菌病,美国CDC2005年的推荐治疗方案为在首次服用氟康唑150mg后的第4天和第7天加服2次即可。
　　3·4　给药剂量和次数　参考国内外专业学会制订的指南,在相应药物规定的范围内确定给药剂量,严重产褥感染、绒毛膜羊膜炎、急性盆腔炎等引起败血症、脓毒血症甚至感染性休克时,应使用大剂量,但不宜超过推荐的药物使用剂量上限,否则将可能产生严重的毒副反应。给药次数主要参考药物的药代动力学和药效学,结合药物的后效应特点,半衰期短且药物后效应缺乏或较短者,应一日多次给药,最好采用等时给药或持续给药方式以维持稳定的、有效的抗菌治疗浓度。
　　3·5　联合用药　产褥感染、绒毛膜羊膜炎、急性盆腔炎等常为多种病原菌混合感染,联合用药是必须的。
　　药物的联合配伍选药时必须注意药物之间的相互作用,联合用药的结果必须是具有“累加”或“协同”作用。
　　中华医学会等2004年制订的《抗菌药物临床应用的基本原则》和美国CDC2005年发布的《性传播疾病治疗指南》中均推荐选用三代头孢菌素联合甲硝唑和多西环素治疗。同时合并的阴道滴虫、假丝酵母菌感染,应该联合用药。
　　3·6　考虑患者的生理病理状况　恶性肿瘤患者,手术时间长,应用抗菌素是必要的,但其肝肾功能减退,用药时应适当减少药物给药剂量。肿瘤、严重感染、重度子痫前期、妊娠期肝内胆汁淤积症等疾病若已引起肝肾功能障碍,应选用对肝肾功能影响较小的抗菌药物, 有条件时应同时监测药物血药浓度和肝肾功能。妊娠期使用抗菌药物,除考虑药物的治疗作用外,还必须考虑药物对胎儿的影响,我国目前尚无药物对国人妊娠胎儿的影响资料和指导标准,中华医学会等2004年制订的《抗菌药物临床应用的基本原则》建议:美国食品药品管理局(FDA)按照药物在妊娠期应用时的危险性分为A、B、C、D及X类,可供药物选用时参考。哺乳期患者应用任何抗菌药物时,均宜暂停哺乳。
　　3·7　注意疗效和副反应的监测　使用所选用的抗菌药物之前,必须仔细询问本次以及既往患者使用抗菌药物的情况,避免使用可导致过敏或已经证实对类似感染无效或疗效不显著的药物。使用抗菌药物后,门诊患者应预约随访,住院患者应结合症状体征变化、体温、血象以及其他感染监测指标的变化来确定其疗效和毒副反应。有效且没有发生严重毒副反应的情况下,不要随意更换药物,即使是药敏试验提示有更敏感的抗菌药物;无论是否有效,一旦发生严重毒副反应应立即停药,积极处理毒副反应,更换相应的有效抗菌药物继续抗感染治疗;若选用药物治疗3~5天后,效果不好甚至无效,应更换药物,此时若药敏试验已出结果,必须参考药敏结果选药。严重的上生殖道感染,抗菌药物治疗无效,盆腔脓液积聚或形成盆腔脓肿时,应及时手术引流,可能时切除患病输卵管以清除病灶,不要过分单纯依赖抗菌药物治疗,否则将导致可能使患者死亡的严重后果。