摘要:30多年来,世界上发展了一系列事后补救措施(紧急避孕、黄体期避孕和催经止孕)避免意外妊娠。本文就目前这类药物性补救措施的临床有效性和安全性做一介绍和分析。
　　关键词:事后避孕;紧急避孕;黄体期避孕;催经止孕;意外妊娠

　　1972年,国际上Yuzpe法的问世,使人们在避孕失败或未采用避孕措施的性生活后,有了一种科学的事后补救措施。三十余年来,这类事后补救措施的临床应用逐渐演变为系列性的紧急避孕、黄体期避孕和催经止孕。本文就目前这类药物性补救措施的临床有效性和安全性做一分析。
1　药物紧急避孕
　　现代避孕方法的开发、改进和推广应用,增加了避孕率并提高了避孕效果,但国内外的非意愿妊娠率和人工流产率仍居高不下。为解决此问题,自1995年起,以世界卫生组织(WHO)为首的一些国际机构组成紧急避孕联盟,倡导紧急避孕并组织对紧急避孕药物的推广应用。目前,世界各国使用的口服紧急避孕药(emergencycontraceptionpills,ECPs)主要有以下三类:单纯孕激素药物左炔诺孕酮(levonorgestre,lLNG),雌孕激素复合制剂(Yuzpe法),小剂量抗孕激素药物米非司酮(mifepriston,Mife)[1]。为了评价各种紧急避孕方法的有效性、安全性。1997年,在WHO的资助下我参与撰写了Cochrane系统综述《紧急避孕》,最近一次更新过的版本发表在Cochrane图书馆2008年第二期[2]。根据Cochrane系统综述的基本原则,收集了2006年12月以前发表的、所有随机比较的紧急避孕的临床试验,并且进行了严格质量的评估,符合纳入标准的临床试验共81个(45842例妇女),绝大多数的研究(70/81)是在中国进行的。我们使用了Rivman4软件对临床数据进行统计分析。结果发现:15个临床试验比较了LNG和Mife中剂量(25~50mg)紧急避孕,LNG的失败率高于Mife中剂量(RR:2·01;95％CI1·27~3·17);9个临床试验比较了LNG和Mife低剂量(<25mg),LNG的失败率也高于Mife低剂量(RR:1·43;95％CI1·02~2·01);20个临床试验比较了Mife低剂量和中剂量紧急避孕,低剂量的避孕有效率不如中剂量(RR:0·67;95％CI0·49~0·92)。如果仅采用6个高质量临床试验,虽然低剂量的避孕有效率仍然不如中剂量,但两者差异无统计学意义(RR:0·75;95％CI0·50~1·10);2个双盲随机多中心临床试验比较了单剂量LNG(1·5mg)与分次给药(0·75mg,12h重复1次),两种LNG给药方法的避孕有效性相似(RR:0·77,95％CI0·45~1·30)。2个临床试验比较了LNG与Yuzpe法,Yuzpe法的避孕效果不如LNG(RR:0·51;95％CI0·31~0·83)。1个临床试验比较了LNG与CDB-2914(一种第二代孕激素受体协调剂),LNG的避孕效果可能不如CDB-2914,但两者差异无统计学意义(RR:1·89;95％CI0·75~4·64)。在各种紧急避孕药的临床试验中都没有发生严重不良反应,轻微表现主要有胃肠道反应、阴道不规则出血和影响月经周期,LNG和Yuzpe法用药后月经可能提前,Mife用药后月经延迟的发生率稍高等,并且与用药的剂量有关。4万多例用药者中仅有5例用药后异位妊娠报道(2例用Mife50mg,1例用Mife10mg,2例用LNG分次给药法);报道了8例用药后继续妊娠分娩健康婴儿(4例用LNG分次给药法,2例用Yuzpe法,1例用丹那唑,1例用Mife)。本系统综述的结论:中剂量(25~50mg)米非司酮紧急避孕效果最好。低剂量(<25mg)米非司酮紧急避孕的效果可能比左炔诺孕酮分次服药好,但还不能完全下结论。左炔诺孕酮紧急避孕效果比Yuzpe法好。含铜IUD是有效的紧急避孕方法,并且能作为长期避孕方法。
　　1998年以后,在我国紧急避孕药成为非处方药,可以通过零售药店、超市、街道居委会等多个渠道直接获得,但上海市未婚妇女人工流产率不但没有进一步下降,在2000年以后反而逐渐回升到1995年前的水平(11％左右)。 
　　在对上海市6所医院人工流产妇女的调查发现,使用紧急避孕药物的人群中85·9％是通过零售药店购得[3]。康建中等[4]对上海市紧急避孕药销售量较大的100家零售药店药剂师进行问卷调查。结果发现:虽然绝大多数药剂师都知道有紧急避孕药物,会将紧急避孕药物推荐给前来购买的人,但清楚地知道紧急避孕药物与常规口服避孕药物区别的不到10％,知道紧急避孕药物的避孕效果低于常规口服避孕药的比例仅占6·5％,对于所有是非题和案例分析题完全回答正确及解释正确的药剂师仅占3·2％。研究发现,药剂师在实际工作中对于紧急避孕药物的知识比较片面,不能完全按常规对购药对象进行咨询指导。社会药房销售紧急避孕药时不能提供必要的信息,可能是造成紧急避孕药物滥用、非意愿妊娠人工流产率上升的原因之一。必须首先提高药店工作人员的知识水平,对药剂师进行紧急避孕药物知识培训,从源头抓起,让使用者在购买时就能充分了解紧急避孕药物的适应证、禁忌证和注意事项,才能充分发挥紧急避孕药物的作用,减少非意愿妊娠的发生。
2　黄体期避孕
　　在紧急避孕的临床实践中,经常遇到这样的情况:妇女寻求紧急避孕时距察觉避孕失败或无避孕措施性生活的时间已超过120h,有些则是在寻求紧急避孕前有过多次性生活。许多研究已经证实,在这些情况下使用紧急避孕药的效果不佳。因此,人们将对多次无保护性生活或无保护性生活已超过120h的补救方案聚焦于黄体期,试图在此期通过对子宫内膜的作用,早期干扰受精卵的着床,这就是所谓的“黄体期避孕”(lutealphasecontraception)。1997年国家计划生育委员会与洛氏基金合作,进行“米非司酮降低非意愿妊娠和流产的合作研究与开发”(简称“合作项目”)。
　　5年间,按照“药品临床试验管理规范(GCP)”要求,共完成了4项较大规模的临床研究课题,其中一项就是“黄体期避孕”临床多中心试验,北京、上海、天津、广州、成都等地的7个研究中心参加了此项研究[5]。共接收因多次无保护性生活或无保护性生活已超过120h要求服药的妇女699例,在预期月经来潮前10d内口服米非司酮100mg,48h后到医院口服米索前列醇400μg,留诊观察1h,最终观察指标为妊娠和月经来潮时间。服药后有1例受试者失访,25例妇女怀孕,妊娠率为3·6％。妊娠危险性与服药前性生活次数有关,性生活1次,妊娠率为1·4％,性生活次数增加5次,妊娠率为16·0％,差异有统计学意义(P<0·05)。673例妇女月经来潮,其中381例(56·6％)在预期月经(3天来潮,月经提早或延迟超过7d者分别占2·2％和8·5％。服药后1周内的副反应主要为恶心、呕吐(20·4％),头晕、乏力(12·3％),乳胀(1·5％),腹泻、腹痛(31·1％)和头痛(3·6％)。结论认为,对于有多次性生活或无保护性生活已超过120h的妇女在黄体期采用米非司酮和米索前列醇
避孕是一种可选择的补救方法。
3　催经止孕
　　“催经”(menstrualregulation),是指在月经延迟1周内使用药物诱导月经来潮。由于目前的检测手段还不能在停经35d内完全准确地诊断或排除妊娠,在催经中很难将已经早早孕的妇女全部除外。因此,在我国临床上也常把“催经”称为“催经止孕”,目的是有孕止孕、无孕催经。另外,在流产不合法的众多国家中,“催经”被视为合法的医学手段,可使妇女避免不安全流产的危胁。因此探索安全、有效、简便的催经方案,还可为其他国家提供有益的经验。为确认对“催经止孕”进行临床研究在我国的必要性,“合作项目”采用问卷调查的方法进行了需求评估。结果提示,无论是服务提供者(87例)还是服务对象(401例),70％以上的调查对象均认为“催经止孕”无论从技术上,还是心理上,对妇女都有利。能满足一部分妇女的需求,排除她们对非意愿妊娠的焦虑。为此,“合作项目”还组织了对米非司酮与米索前列醇用于催经的临床研究,以评估其效果和副反应[6]。研究在全国8个中心共接收了720例月经逾期7d内要求催经的妇女,受试者于进入研究的第一天顿服米非司酮150mg,服药同时取血测定血清HCG、雌二醇及孕酮。服药36~48h后,阴道放置米索前列醇400μg,并留诊观察1h。受试者于服用米非司酮后10d内来诊随访,观察月经来潮情况,如为早孕,评估妊娠结局。除有1例失访外,在719例受试者中,根据血靖HCG测定的结果,服药前已妊娠者492例(68·4％),其余227例为月经延迟。月经延期者中有222例(97·8％)用药后月经来潮,5例(2·2％)月经延迟超过45d或闭经。根据受试者的主观评估,71·6％认为出血量与平时月经相似,出血量少于或多于平时月经量的受试者各占10％。用药前已经妊娠的受试者中,455例(92·6％)完全流产,12例(2·4％)不全流产,24例(4·9％)继续妊娠,1例宫外孕。服药后80％以上有不良反应,以腹痛、腹泻的主诉率最高,占所有主诉的60％以上;其次为恶心和头痛,各占10％左右。妊娠组呕吐(6·1％)和乏力(6·3％)的主诉率略高于月经延迟组,后者分别为3·1％和4·4％,但差异无统计学意义。由于研究所采取的催经方案与临床上常规应用的药物流产相似,受试者中已经妊娠妇女的治疗结局与已往报道相符,除1例宫外孕外,绝大多数受试者并未因提早终止妊娠承担更多的风险。研究认为,米非司酮与米索前列醇联合应用是安全、有效的催经止孕方法。但应强调,如将此方案用于临床尚需制定常规,明确适应指征,并采取有效的监护措施,减少因早期未能诊断的宫外孕所造成的不良后果。