滋养细胞疾病包括一系列与妊娠相关的疾病，包括良性的葡萄胎和恶性肿瘤，后者亦被称为滋养细胞肿瘤。滋养细胞肿瘤包括侵袭性葡萄胎、绒癌、及罕见的胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤。每年全球约有18000名妇女诊断为滋养细胞肿瘤，大部分患者通过化疗即可治愈。HCG（人绒毛膜促性腺激素）作为敏感的血清学指标，能够反映病情变化，指导化疗。尽管如此，仍有0.5-5.0%的妇女因化疗多药耐药而死亡，因此目前亟需新的治疗手段。不良的预后因素包括：顽固性耐药、肝或脑转移、胎盘部位滋养细胞肿瘤以及妊娠间隔超过4年的上皮样滋养细胞肿瘤。


抗癌T细胞活性由多种抑制机制调节。肿瘤细胞表达的程序性死亡配体1（PD-L1）与T细胞抑制受体（程序性死亡蛋白[PD-1]）结合能够抑制T细胞的增殖。某些单抗如抗PD-1药物派姆单抗能够阻断这条通路，从而对多种癌症起到显著的治疗作用。


胎盘表达paterna抗原，在妊娠状态下作为靶器官被母体免疫系统识别，通过表达PD-L1来维持妊娠期免疫耐受。动物实验模型中，PD-L1表达缺失会导致胎儿的排斥。PD-L1在滋养细胞肿瘤中强表达，说明该配体参与了肿瘤的免疫逃逸过程。我们假设将PD-1抑制通路作为靶点的派姆单抗可能对耐药性滋养细胞肿瘤有效。本文分享4例来自英国伦敦查令十字医院和瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡医院使用派姆单抗治疗的病例。


第一例患者39岁，2012年9月诊断为绒癌，具有肝脑转移等多种高危因素。患者初始治疗及2013年第一次复发时均使用多药联合化疗、大剂量化疗方案，并获得缓解。2015年第二次复发，再次化疗效果差，化疗过程中即出现病情进展。胸壁活检组织免疫组化结果示PD-L1表达近100%，癌周、肿瘤中心大量淋巴细胞浸润，主要为CD8+细胞毒T细胞，且超过半数PD-1阳性。肿瘤细胞MHC-I抗原、HLA-A和MHC-II均为阴性，但是免疫抑制性非经典的MHC-I抗原HLA-G为阳性。患者初始血清HCG 80IU/L，在4周期派姆单抗（2mg/kg，3周一周期）治疗后降至正常水平，即＜5IU/L。此后行5周期的派姆单抗巩固治疗，最终于2015年10月结束治疗。影像学评估显示肝脏残余病灶消退，此后2年患者病情持续缓解。


第二例患者44岁，2007年10月诊断为混合性胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮部位滋养细胞肿瘤。初始治疗行子宫切除+多药联合化疗后完全缓解，2011年复发后再行化疗即耐药。初次手术切除的子宫和肺转移活检病理示PD-L1表达超过90%，但是未见肿瘤浸润淋巴细胞。肿瘤细胞HLA-A、pan-MHC-II、HLA-G均为阴性。在5周期派姆单抗治疗后，2015年10月份再次行影像学评估，发现疾病进展、HCG上升，患者4月后死亡。


第三例患者47岁，2015年4月诊断为胎盘部位滋养细胞肿瘤，合并肺、肝、脑转移。她的脑转移在第三周期治疗时进展。考虑患者出现治疗相关性神经病变，因此不适于行进一步的化疗。子宫活检组织免疫组化结果示PD-L1表达超过90%，可见肿瘤浸润淋巴细胞。肿瘤细胞HLA-A、pan-MHC-II阴性，但是HLA-G阳性。在派姆单抗初始治疗后，她的HCG水平从73上升至4476IU/L，此后行4周期派姆单抗治疗后逐渐下降。影像学再评估示肺部转移灶部分缓解，但是脑部出现新的转移灶。她的血清和脑脊液HCG水平在8周期派姆单抗治疗后降至正常，此后进行了5周期巩固治疗，于2016年8月结束治疗。再次影像学评估、组织活检证实子宫仅残余坏死组织。治疗结束后15个月余，截止至2017年10月患者仍持续缓解。


第四例患者37岁，2015年5月诊断为绒癌肺转移。在5周期大剂量化疗后完全缓解。肺活检病理免疫组化示肿瘤几乎100%表达PD-L1，肿瘤灶及周边见高密度肿瘤浸润淋巴细胞，由等量的PD-1阴性的CD8+细胞毒细胞核CD4+辅助T细胞，大量CD56+自然杀伤细胞构成。肿瘤细胞HLA-A、MHC-II阴性，而HLA-G阳性。2015年11月肺部和盆腔淋巴结复发，HCG上升至118IU/L。2016年12月开始派姆单抗治疗，2周期后HCG即降至正常。总共接受了5周期巩固治疗，2017年6月结束，此后5月病情持续缓解。该治疗在4例患者中均耐受可，不良反应轻微（1-2级），保守治疗即可缓解。


失去手术机会的耐药性滋养细胞肿瘤是致命的，抗PD-1免疫治疗可能是患者的一线生机。派姆单抗效用强，不良反应少，是可以替代大剂量化疗的一剂良药。然而，持续抗滋养细胞免疫治疗可能会导致永久性的生育功能损害，这使得它在深入研究之前难以应用于早期疾病。联合既往研究发现某些滋养细胞肿瘤强烈表达PD-L1，但是在本小样本研究中并不能反映免疫治疗的反应性。肿瘤浸润细胞的表型特征、密度和分布与抗PD-1治疗反应相关。病例2提示，缺乏肿瘤浸润免疫细胞可能与免疫治疗无反应相关。


几种细胞类型可能影响派姆单抗治疗滋养细胞肿瘤的抗药性。正常妊娠滋养细胞不表达经典MHC-I分子HLA-A和HLA-B、MHC-II，从而保护胎盘不被T细胞破坏。研究发现滋养细胞肿瘤同样不表达HLA-A和MHC-II。大量肿瘤浸润T细胞的存在提示派姆单抗可能激活HLA-C，从而直接或间接激活T胞细胞毒效应。限制性T细胞可能也与该药的效应相关。表达PD-1的自然杀伤细胞同样对MHC-1阴性的细胞有杀伤作用，可以被HLA-G抑制，这与通过T细胞抑制所达到的妊娠耐受的维持相关。升调节肿瘤的HLA-G表达后发现这个分子对抑制肿瘤浸润淋巴细胞有重要作用。除外T细胞激活，派姆单抗的免疫效应目前研究并不明确，但是可能与更广泛的通路相关，特别是HLA-G的表达被认为是免疫逃逸中的中间环节。


对于病例1-3来说，派姆单抗可能是救命的药物，但在英国，诸多复杂的限制条件阻碍了公众资助。这篇研究强调了社会需要增强针对罕见疾病的新型药物的资金支持，因为这些罕见疾病无论是做随机对照临床试验还是获得许可证明都是十分困难的。基于本文所提供的证据，英国派姆单抗用于耐药性滋养细胞肿瘤的公众资助正在磋商中。


总之，派姆单抗是对于耐药性滋养细胞肿瘤重要的极新的治疗方法，临床上针对这种病例应积极考虑该药物。肿瘤浸润淋巴细胞和HLA-G的表达可能能够提示患者对药物的反应，通过对MHC表达的分析，推测派姆单抗除经典的限制性T细胞途径外，可能同时通过其他潜在的通路来发挥抗肿瘤作用。

 

The Lancet,2017 ,November,350(25)