脑瘫( cerebral palsy，CP) 是指在孕期至出生后1 个月内新生儿大脑发生病变而引起的以非进展性中枢性运动障碍和姿势异常为主要表现的脑损伤综合征，可伴有智力低下、语言障碍、癫痫等并发症。脑瘫虽不是由产科医师诊断的疾病，但脑瘫发生原因与围产期因素密切相关［1-3］。不同国家脑瘫患病率流行病学调查结果不尽相同，相差也较大。国际卫生组织报道为10 /万至50 /万，我国流行病学调查其患病率为12 /万至27 /万。我国现有脑瘫患儿400 万至500 万，致残率为42% ～ 45%。由于中国人口基数较大，每年出生人口数量1700 万至2000 万，据推测，每年新增脑瘫患儿34 万，脑瘫致残已成为新的临床、公共卫生和社会问题［4-5］。在导致脑瘫众多病因中，主要有产前因素、产时因素以及新生儿因素。近年来有学者根据神经细胞生长与发育始终贯穿围生儿脑损伤修复与发育的过程，认为应把脑瘫病因学研究转入胚胎发育生物学领域，强调重视孕妇相关环境、遗传因素及相关疾病等多种因素的探讨［6］。所以，产科医师应进一步积极开展脑损伤及脑瘫的产科基础及临床研究，对降低脑瘫的发生率，提高我国人口素质具有重要意义。


1 重视产前脑损伤及脑瘫高发因素
    由于对脑的正常发育及围生儿脑损伤修复机制或代偿能力至今尚未十分明确，加上生物、社会和环境因素的相互影响，致使脑瘫的病因诊断非常困难。持续积极寻找围产期脑瘫可疑致病危险因素，可为进一步探讨脑瘫病因及预防脑瘫提供科学理论依据。迄今为止，我们所能查找到的有关脑瘫病因学研究大部分局限于临床病例分析，而利用以人群为基础的病例对照研究较少。国内有学者于1997年5 月至1998 年12 月在中国江苏等6 个省( 自治区) 对1～6岁小儿脑性瘫痪进行了以人群为基础的1∶2病例对照研究。共调查儿童1 047 327名，发现脑瘫病例共2009 例。对1968 例脑瘫及其对照者的危险因素研究表明，脑瘫的危险因素主要包括28个，其中分娩前期15 个，分娩过程5个，新生儿期8 个。新生儿期危险因素包括缺氧缺血性脑病( OR = 26. 4; 95% CI 4. 6， 152. 2 ) 、高胆红素脑病( OR = 14. 2; 95% CI 5. 3，38. 2 ) 、新生儿脑膜炎( OR =267. 6; 95%CI 21. 2， 3372) 和颅内出血( OR = 133. 1; 95% CI25. 4， 697. 7) 等与脑瘫关联最强，分娩过程因素其次，分娩前因素最弱。分娩前因素包括父母是近亲( OR = 3. 1; 95%CI 1. 4， 6. 8) 、亲属中有智力低下者( OR = 5. 4; 95% CI 3. 1，9. 4) 、胎儿宫内发育迟缓( OR = 6. 6; 95% CI 2. 5， 16. 7) 、出生体重轻( OR = 5. 3; 95% CI 3. 2， 8. 9) 、出生孕周小( OR =7. 6; 95%CI 4. 2， 13. 7) 、母孕期服用药品( OR = 7. 9; 95% CI2. 6， 23. 2) ［7］。2002 年周雪娟等［4］采用相同的研究方法对浙江地区脑瘫患者进行流行病研究，发现父亲生育年龄、母亲月经周期不规则、母亲孕期营养差、孕期接触有害物质、低出生体重、围产期保健次数与脑瘫相关。上述研究结果与目前大多资料显示的70% ～ 80% 的脑瘫与产前孕妇子宫内环境变化等因素有关结论相近［8-9］。近期国内陈敦金研究小组发现，围生期孕鼠长时间、低剂量持续性有机化合物BDE-209 暴露，可以影响子代鼠学习与记忆能力，其影响机制与导致仔鼠海马神经细胞生长与发育有关［10］。而备受关注的宫内感染( 绒毛膜羊膜炎) 导致胎儿先天性感染已确定为脑瘫的高危因素，并已引起许多学者的关注。有学者通过给孕兔注射一定剂量的大肠埃希菌引起宫内感染，发现幼兔有脑损伤，其损伤机制与导致子代脑白质损害有关［11］。为进一步论证宫内感染与脑瘫关系，有作者对脑瘫与绒毛膜羊膜炎关系进行Meta 分析，结果发现有临床症状绒毛膜羊膜炎与脑瘫和囊性脑室周围白质软化密切相关，而组织学绒毛膜羊膜炎与囊性脑室周围白质软化的关系更密切［12］。以上研究结果表明，孕期长期有机化合物暴露、胎儿感染可能是脑瘫形成十分重要的病因。其实，人类以往早已有研究提示: 围产期常见的巨细胞包涵体病毒( CMV) 感染，常伴有脑瘫、癫痫、弱智等中枢神经后遗症，围产期大部分弓形虫( TOX) 感染的新生儿出生时无症状，感染数月到数年后才出现神经系统异常。在癫痫、脑瘫、神经性耳聋患儿中，TOX IgG 检出率显著增高［13］。这些研究结果提示，产前多种因素可导致围生儿脑瘫，避免高危因素有望降低脑瘫的发生率。


2 重视产时脑瘫高发因素
2. 1 早产与低出生体重早产是指﹤37 周分娩。
    国内外大量流行病学调查显示，早产和低出生体重是脑瘫发生的高危因素。随着围产医学发展，孕产妇保健意识提高，早产儿和低出生体重儿成活率提高，对早产儿预后随访发现脑瘫的发生率也明显增高［14］。在早产儿中胎龄越小，体重越低脑瘫发生的风险越高，且与医疗干预效果相关。流行病学统计显示，在不同的国家及地区，脑瘫发病率在胎龄＜28周的婴儿中为0. 127% ～ 1. 68%， 28～31 周为4%，32～36周为0. 7%，36～37 周为0. 1%。当孕周相同，出生体重是发生脑瘫的重要因素。当出生体重＜ 1500g 时，脑瘫发生风险是正常出生体重儿20 ～ 40 倍，出生体重＜2500g 时，发生风险是正常出生体重儿的10 ～ 20 倍。这可能与胎儿脑组织发育不成熟，易受各种因素作用，使脑组织进一步受损伤有关［15］。对早产儿发生脑瘫的高危因素进一步分析，早产儿发生脑瘫因素还与早产儿易患心肺疾患、败血症、孕妇营养不良及早产合并感染等有关。其可能机制为: （1)导致早产因素可导致子宫内缺血而引起早产及脑白质损伤。( 2) 未成熟的胎儿对产时、产后脑缺血更敏感。( 3) 脑瘫是整个产前、产时、产后诸多不利因素连续作用过程的结局，而在该过程中大脑对缺血特别敏感。由于围产期感染是导致早产的重要因素，Dammann 等［16］推测早产儿脑瘫与维持期感染有关，该过程中炎性细胞因子引起早期宫缩和胎儿脑白质损伤，导致早产或胎膜早破和痉挛性双下肢瘫。为降低早产儿脑瘫发生率，产科医师应从防治早产着手。以往采用硫酸镁预防早产已被产科医师所认识，近年来采用大剂量硫酸镁预防早产儿脑瘫的发生也已渐渐为人们所关注，并开始在临床上采用。于24～34 + 6周对有早产风险孕妇联合采用硫酸镁和单个疗程产前糖皮质激素能够预防早产儿呼吸窘迫综合征和脑损伤已成为产儿科医师共识［17］。由于孕妇使用硫酸镁预防新生儿脑瘫时可导致新生儿肌张力减退，1min及5 min Apgar 评分减低，故有专家建议应进一步评价硫酸镁预防早产儿脑瘫的利弊［18］。


2. 2 胎儿窘迫与新生儿窒息脑瘫是一群复杂的神经学症状、体征，其病因繁多。
    有学者认为脑瘫继发于胎盘血流阻断的缺氧缺血性损害很少见，但近期研究结果证实，产时缺氧引起脑损伤的病理类型与缺氧事件的性质和持续时间有关。研究表明，正常体重出生的新生儿5 min Apgar 评分＜3 时，脑瘫发生率为5%; 10 min Apgar 评分＜3 时，脑瘫发生率为17%; 而20min Apgar 评分＜3 时，高达57%［19］。多数学者认为，Apgar 评分主观因素较多，其评分高低与新生儿脑瘫不呈线性关系。只有较长时间( ≥10 min) Apgar评分低或伴新生儿脑病和惊厥，才是脑瘫的高危因素，但仍需要满足以2部分的条件。第一部分4个条件是产时缺氧事件能被考虑作为脑瘫原因所需的必备条件，任何一条不符合都强烈提示产时缺氧不是脑瘫原因的证据。第二部分提出一组共同提示产时发生事件的5个标准，除第1条外，都与急性产时缺氧事件相关性不强。第一部分: 基本标准( 必须符合4 项) : ( 1) 分娩时胎儿脐动脉血有代谢性酸中毒的证据［pH＜7 和碱剩余( BE)＞12 mmol /L］。( 2)34 周及以上胎龄新生儿出现早发型中度或重度新生儿脑病。( 3) 痉挛性四肢瘫或运动障碍性脑瘫。( 4) 排除其他可识别的病因，如创伤、凝血功能紊乱、感染或遗传性疾病。第二部分: 综合提示宫内缺氧发生时间的标准( 临近生产和分娩0～48 h 内) : ( 1) 分娩前或分娩期间存在发生缺氧事件的先兆。( 2) 出现突然的和持续的胎儿心动过缓或存在持续性、晚期减速或变异减速伴胎儿心率变异消失，当监护图形先前是正常的时候，这一情况通常发生于缺氧事件之后。( 3) 5min 以上Apgar 评分为0～3 分。( 4) 分娩72 h内出现多系统损伤。( 5) 早期的影像学检查可以证实急性非局灶性脑损伤［20］。由围产期窒息造成的脑瘫占8%～10%，其机制可能为: ( 1) 缺血、缺氧后线粒体ATP 能量产生不足，Ca2 + 泵活性减低，调节细胞内外Ca2+浓度平衡的转动机制失控，使细胞内Ca2+浓度急剧上升，导致神经元的死亡。( 2) 兴奋性氨基酸的神经毒作用: 脑缺血缺氧后有大量的兴奋性氨基酸如谷氨酸、门冬氨酸、丙氨酸等逸出，这些兴奋性氨基酸与其特异受体结合后启动钙、钠通道，促使Ca2+、Na +内流，K+外流，导致细胞内钙超载，脑细胞内水肿和续发性神经毒性作用。( 3) 乳酸酸中毒，使细胞内外发生Na + -H+ 交换，加速细胞水肿、坏死。


3 重视产后脑瘫高发因素导致产后新生儿脑瘫因素多为新生儿疾病，常见包括:
    ( 1) 心血管及呼吸功能障碍可致新生儿脑缺血、缺氧，如动脉导管未闭、低血压、气胸、支气管肺发育不良、呼吸窘迫综合征等。


    ( 2) 高胆红素血症，如新生儿溶血症造成核黄疸，严重低血糖或血糖代谢障碍导致脑细胞能量产生不足而变性坏死。


    ( 3) 失血、感染等原因引起的新生儿休克。


    ( 4)颅脑损伤及癫痫抽搐，影响脑组织供血、供氧。而部分新生儿疾病为围产期胎儿疾病延续，所以对脑瘫高危因素及病因研究，有助于早期发现脑瘫的高危病例，以便定期随访及早期有效干预，最大程度减少脑瘫发生和残疾程度，提高患儿生存质量。


4 导致脑瘫其他因素
    围产医学虽已取得较为长足的发展，但由于脑瘫不是一个病症，是指一组临床症状综合征，病因繁多，病因判断仍然十分困难。近年来，除关注由产前母体与胎儿疾病、产时窒息以及产后新生儿疾病所导致脑瘫因素外，遗传因素所致脑瘫越来越引起重视。一些脑瘫患儿可有家族遗传病史，在同辈或上辈的母系及父系家族中有脑瘫、智力障碍或先天畸形等，近亲结婚出生的幼儿中脑瘫发生率增高。为更加明确脑瘫患儿病因，2006 年美国神经病学会建议，标准的脑瘫诊断流程应该包括下列内容: ( 1) 仔细询问病史和体格检查: 脑瘫儿童的家族史特点包括: 血栓形成、血管意外、精神发育迟滞、残疾、癫痫发作、神经运动障碍、肿瘤、神经紊乱、关节挛缩或四肢强直、先天异常、不孕症、复发性流产或死产、成人型神经退行性疾病。( 2) 神经影像学检查: 首先应对所有脑瘫儿童的大脑行MRI 扫描。脑瘫患者中MRI 总体异常率为70% ～ 90%。准确的神经影像学发现能帮助临床医生快速明确主要诊断类别的方向，包括遗传、代谢、血栓形成或缺氧缺血性脑病。( 3) 遗传和代谢检验: 如果通过第1 步和第2 步检查后未发现明确的原因，应考虑有针对性的遗传诊断，包括MeCP2 的基因测序、15 号染色体的甲基化检测、基因组杂交比较染色体和基因序列( 如合并智障) ，ARX 技术基因测试［如智力低下和( 或) 尤其是婴儿痉挛症发作］，如果有明显的色素异常甚至需考虑皮肤活检染色体检查。( 4) 血栓形成倾向的检测: 包括凝血因子VLeiden 基因、MTHFR 基因、凝血酶原Ⅱ基因以及血清同型半胱氨酸基因检测。如果神经影像学提示存在血栓事件，务必考虑上述基因检查。这样的检查应针对所有脑瘫患者，且往往需要有父母的检测以便明确病因和估算复发风险。( 5) 先进的代谢疾病和基因检测: 包括亚硫酸盐试纸条、血浆肌酸和胍乙酸水平、尿和血清尿酸水平、Bratton-Marshall 筛查以及L1CAM 基因检测［21］。以上诊断流程强调了病因学诊断。有关脑瘫与染色体、基因异常之间关系早已引起人们关注［22］。虽然脑瘫诊断并非由产科医师作出，但脑瘫的发生仍与围产医学密切相关。所以，从事围产医学的工作者应共同努力，开展相关基础及临床研究，一同为降低脑瘫发生率努力，为创造美好明天做出贡献。


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