低危妊娠滋养细胞肿瘤的化疗现状及耐药发生相关因素

    妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia, GTN）是一组妊娠相关的恶性肿瘤，包括侵袭性葡萄胎（又称为恶性葡萄胎，invasive mole）、绒毛膜癌（choriocarcinoma）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT , placental site trophoblastic tumor）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT, epithelioid trophoblastic tumor）。近几十年来，由于有效治疗措施的出现及人绒毛膜促性腺激素作为肿瘤标记物的广泛应用，它已经成为目前治愈率最高的实体瘤，即便在存在广泛转移的情况下，仍可获得高于90%的治愈率。[1]而低危妊娠滋养细胞肿瘤的5年总生存率则几乎达到了100%。本文将重点对低危妊娠滋养细胞肿瘤的化疗现状及其耐药相关的危险因素进行分析。

1、低危妊娠滋养细胞肿瘤的定义

    2000年之前主要依据世界卫生组织（WHO）的GTN预后评分对GTN患者进行分层，并根据评分来制定化疗方案及预测治疗的有效性。该评分系统按照年龄、前次妊娠性质、ABO血型、转移病灶的部位等进行评分，计算各对应分值的总和，0-4分为低危，5-7分为中危，≥8分为高危。[2]2000年，FIGO将WHO的预后评分系统进行修改并与解剖分期相结合形成了新的FIGO分期及改良预后评分系统。其中血型不再参与评分，肝转移的分值改为4分，并取消了中危的分层，将6分作为低高危的分界值。[3]此评分系统主要是针对解剖分期为Ⅱ-Ⅲ期的患者，在临床上绝大多数Ⅰ期患者为低危，而Ⅳ期患者则为高危。在临床应用过程中，各国家的诊治中心根据自己的诊疗经验对低危病人的纳入做了相应的调整，这也从侧面反映了现行的FIGO改良预后评分系统仍存在的缺陷，需要进一步的临床研究来完善其临床应用价值。

2、低危妊娠滋养细胞肿瘤的化疗现状

    根据2012年FIGO关于GTN的治疗指南[3]，低危GTN患者首选的化疗为单药化疗，报道最多的一线化疗药物主要为甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）、放线菌素D（dactinomycin, Act-D）、氟尿嘧啶（5-FU）等。虽然药物种类较为单一，但由于剂量、频率、给药方式以及入选标准等的不同，使得文献报道的初治低危GTN的完全缓解率千差万别，绝大部分集中在50%-90%。[1]以下概述了目前临床上最常用的单药化疗方案（见表1）及治疗效果。

2.1、甲氨蝶呤单药方案

    甲氨蝶呤是目前临床应用最广也是文献报道最多的单药化疗药物，文献报道的给药方案也多达五六种之多，我们根据一些相对大样本的回顾性研究和少数的前瞻及随机对照实验的结果，归纳了其中最具代表性的三种方案。

    Taylor 等[4]总结分析了289例低危妊娠滋养细胞肿瘤的病人，均采用甲氨蝶呤8天给药方案作为初始化疗方案，总完全缓解率仅为60%。英国另一妊娠滋养细胞疾病诊疗中心的Sita-Lumsden等[5]则对554例实施同样化疗方案的患者资料进行了总结，共316例（57%）获得了缓解，按照FIGO危险因素评分进行分层的结果如下：0-1分，75%；3-5分，50%；6分，31%。另外在法国，Chalouhi 等[6]对142例应用此方案的低危妊娠滋养细胞肿瘤患者进行了统计，110例患者获得了完全缓解，完全缓解率为77.5%。

    对于另外两种给药方案：MTX5天给药方案和MTX周疗，也有一些文献报道。美国John I. Brewer滋养细胞疾病中心的Chapman-Davis 等[7]报道了一组应用MTX5天给药方案的低危妊娠滋养细胞肿瘤患者，完全缓解率可达81%（290/358），在药物毒副作用上与其他给药方式无明显差别同时更加方便和经济。韩国学者 Kang 等[8]将MTX周疗方案与MTX8天给药方案进行了比较，回顾性分析了共107例接受MTX治疗的低危妊娠滋养细胞肿瘤的患者，其中周疗方案48例，采用的剂量为50mg/m2,完全缓解率为70.8%；8天给药方案为59例，完全缓解率为69.5%；两组差异无统计学意义。在毒副作用方面周疗的Ⅲ-Ⅳ级的不良反应的发生率则明显低于8天给药方案（2.1% vs 13.6%），且能减少患者的住院天数从而更加便利。吕卫国等[9]总结了37例应用MTX5天给药方案治疗的低危GTN患者，共34例达到完全缓解，完全缓解率为91.9%，严重毒副反应的发生率为5.1%。

2.2、放线菌素D单药方案

    放线菌素D是另外一种常用的治疗低危妊娠滋养细胞肿瘤的药物，它同样可以获得和甲氨蝶呤相当甚至更高的完全缓解率，但是一些治疗中心报道了其严重的不良反应如脱发、恶心、呕吐等，而且放线菌素D需静脉给药，一旦外渗可造成局部软组织损伤甚至坏死等后果。而近期一些文献报道则认为放线菌素D的毒副作用并没有比甲氨蝶呤更明显。北京协和医院楼伟珍等[10]报道了初治应用Act-D单次给药方案的低危GTN患者23例，18例获得完全缓解，完全缓解率为78.5%，总疗程数120，平均为5.8程，其中严重毒副反应（3级骨髓抑制和肝功能损害各1程）发生率为1.7%，在平均随诊6.2月后有1例复发。该研究提示放线菌素D的单次给药方案可能是较为安全有效和简便经济的化疗方案。另外，近年一些RCT实验[11-13]将放线菌素D单药方案作为MTX单药方案的对照组，均显示出了较高的完全缓解率（70%-90%），且未发生严重不良反应。

2.3、5-氟尿嘧啶单药方案

    5-FU是国内妊娠滋养细胞肿瘤诊疗规范推荐的化疗药物，在低危和高危联合化疗方面都有重要的应用，以5-FU和放线菌素为基础的化疗方案是我国首创的对高危妊娠滋养细胞肿瘤具有较好疗效的方案。氟尿嘧啶脱氧核苷（FUDR）是5-FU的衍生物，具有更高的药物活性并且毒副反应较低。北京协和医院万希润等总结报道了74例应用FUDR单药或者联合化疗的GTN患者，总完全缓解率达到了91.9%（68/74），胃肠道毒副反应的发生率低于5-FU，但骨髓抑制较为显著。9例患者（5.4%）出现了Ⅳ°骨髓移植，其中3 例因此改变了化疗方案。[14]但是其复杂的给药方式和较长的用药时间限制了它的临床应用。

1、单药MTX和单药Act-D方案的比较

    值得一提的是，近几年有一些关于放线菌素D和甲氨蝶呤治疗低危GTN的疗效比较的RCT。其中有三个RCT试验[11-13]比较的是Act-D单次给药方案和MTX周疗方案的完全缓解率（90% vs 48%, 89% vs 50%, 70% vs 53% P＜0.05）,各组均未有严重毒副反应报道，且各组间的毒副反应的差异均无统计学意义。该研究还发现对于FIGO评分5-6分或者病理诊断为绒毛膜癌的病例，两种方案的完全缓解率仅分别为42%和9%。三个随机对照临床试验的结果均倾向于认为放线菌素D相比甲氨蝶呤在治疗低危GTN方面更加有效且安全经济。但是，Aghajanian [15]在对其中一篇文献[12]的评论中认为，该试验选用的MTX周疗方案被认为是MTX的所有给药方案中疗效相对较差的，尤其是应用于较高的FIGO 评分的病例时，用此方案与Act-D作比较难以使人信服，而且放线菌素D的长期的安全性和对生育功能的影响等并未像甲氨蝶呤那样得到广泛的研究，所以对于一个临床治愈率接近100%的疾病，最大程度的减少短期和长期药物毒性是最重要的问题，作者建议应将不同的给药方式、第二肿瘤及对生育功能的影响等重要问题纳入研究。

Alazzam 等[16]综合了包括上述文献在内的5篇RCT，针对低危GTN一线化疗的疗效和安全性问题更新了之前的系统综述。该系统综述认为Act-D比MTX疗效更好（513例病人，RR 0.64, 95% CI 0.54-0.76）,各治疗组的毒副作用无显著性差异。随着更多RCT的开展证据也在不断更新，一项关于Act-D单次给药和MTX5天或8天给药方案的疗效比较的RCT（GOG 0275, NCT01535053）正在招募病人中，该试验开始于2012年6月，预计纳入384名左右的受试者，相信它将会在短期毒副作用、疗效及生活质量评估等方面为我们的临床决策提供更多参考。

3、初次单药化疗耐药后的药物选择及其相关因素

3.1、初次单药化疗耐药后的药物选择

    对于一线化疗耐药的低危GTN的患者，是应该选用另外一种单药化疗还是直接采用联合化疗？目前尚无定论。ESMO的临床实践指南倾向于根据发生耐药时的血β-hCG的数值来决定，如果发生耐药时仍＞300IU/L则选择联合化疗，最终均可获得接近100%的临床治愈率。[17]Lurain等[18]总结了MTX治疗失败后的低危GTN64例，均接受放线菌素D单药方案，其中48例因为MTX耐药，另外16例则是由于无法耐受MTX的毒副作用。最终共48例（75%）获得完全缓解，因耐药和不耐受毒副作用而换药的缓解率分别为71%和88%。该研究还提示FIGO评分≥3分和诊断为绒毛膜癌是导致单药失败的因素。

3.2、初次单药化疗耐药的相关因素分析

    目前文献报道的低危妊娠滋养细胞肿瘤的初治完全缓解率大多为60%-80%左右，也就意味着有相当一部分患者需要接受二线甚至三线的补救化疗，这不仅使她们暴露于更多的药物毒性、导致耐药的发生，而且延长了治疗时间、增加了治疗费用，给患者的心理和生活质量带来影响。所以如何将可能的耐药患者识别出来并在初治时便给予区别对待？这也是现行的FIGO预后评分系统的初衷，但是越来越多的实践证明以6分作为分界线并不完全恰当。

    英国的Sheffield 滋养细胞疾病中心的建议是将FIGO改良预后评分系统的低高危的分界值由6分改为5分，或者将β-hCG＞105IU/L的对应分值由4分改为6分。[4, 19]El-Helw 等[19]通过对632例患者的Charing Cross评分和FIGO评分进行对比分析后发现，FIGO 评分系统划分出的低危GTN患者的一线化疗耐药率增加。Taylor 等[4]对289例FIGO评分系统下的低危GTN患者进行回顾性队列研究发现，6分的患者中有81%对一线单药化疗耐药，而＜6分的耐药率仅为34%; 另外以β-hCG值是否＞105IU/L进行分组，两组耐药率分别为84%和34%。英国另一研究中心Charing Cross 医院的McGrath 等[20]也认为应该将治疗前β-hCG＞105IU/L作为一个独立的耐药危险因素，因其耐药率可达到70%。在β-hCG＞105IU/L的37例患者中，有3例β-hCG＞4*105IU/L的患者一线单药化疗均未获得完全缓解，所以他们的建议是对于治疗前β-hCG＞105IU/L但＜4*105IU/L的可给予单药或者联合化疗，若β-hCG＞4*105IU/L则应直接给予联合化疗。Sita-Lumsden 等[5]则对该医院618例低危GTN病人进行了分层，FIGO评分为6的患者的完全缓解仅为31%，0-1分为75%，2-5分为50%。

    Chapman-Davis 等[7]对美国西北大学滋养细胞疾病中心358例低危患者的病例对照研究发现，一线化疗耐药组的FIGO评分≥3、临床病理诊断为绒毛膜癌的患者较多，且有较高的治疗前β-hCG水平和存在病灶的转移。Alazzam 等[16]在总结对一线化疗药物的疗效进行的RCT时，也发现非葡萄胎妊娠、绒毛膜癌、较高的治疗前β-hCG水平及预后评分5-6是可能的耐药相关的因素。Chalouhi 等[6]则对142例接受一线化疗的低危患者进行了病例对照研究，结果显示患者年龄、治疗前β-hCG值及FIGO评分≥4是耐药相关的危险因素，其中FIGO评分≥4的耐药率高达37.5%。但是，由于研究方法的局限性，有些危险因素未能实现分层量化。

4、结语

    综上所述，我们认为对低危GTN的治疗应该个体化，首先一线化疗方案应结合本中心的治疗经验，选择单药MTX、Act-D或5-FU方案，但目前的证据倾向于具有更好疗效的Act-D。其次，对于治疗前β-hCG＞105IU/L、临床病理诊断为绒毛膜癌、年龄＞40岁或者FIGO评分≥5分的患者建议直接应用联合化疗更为合适。我们看到更多的RCT研究已经在低危GTN患者中开展，将为我们的决策提供更多的证据。未来低危GTN化疗的研究应该更加注重第二肿瘤的发生、化疗对生育功能的影响及患者生活质量的评估等。

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表 1

*特指上一疗程结束至下一疗程开始的间隔时间。