早发性卵巢功能不全


卵子是人类繁衍的珍稀资源，正常卵巢功能的建立和维持决定了女性的生殖寿命。若卵巢功能提前衰退，则会出现月经紊乱、不孕不育，并引发骨质疏松、心血管疾病、精神神经疾患，严重影响女性长期身心健康。因此，卵巢功能减退的诊断、治疗及生育策略一直备受关注。


卵巢功能减退是卵巢功能的动态变化过程，临床表现多样，疾病进程及转归亦不相同。既往描述卵巢功能减退的概念繁多，相关疾病的命名历经多次演变，例如，性腺发育不全（Gonadal Dysgenesis）、早绝经（Early/Premature Menopause）、高促性腺激素性性腺功能减退症（Hypergonadotropic Hypogonadism）、高促性腺激素性闭经（Hypergonadotropic Amenorrhea）、卵巢发育不全（Ovarian Dysgenesis）、卵巢储备功能减退 (Diminished Ovarian Reserve)、卵巢早衰（Premature Ovarian Failure, POF）、原发性卵巢功能不全（Primary Ovarian Insufficiency）等，多数概念诊断标准不明确、所对应的临床表现、发生原因、临床干预亦有交叉，给医生和患者带来困惑。近年来随着病因研究的深入及临床诊疗经验的积累，国内外学者对卵巢功能减退的认识逐渐客观全面，卵巢储备功能减退、早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）、卵巢早衰代表了卵巢功能下降的三个不同阶段。早发性卵巢功能不全取代卵巢早衰、原发性卵巢功能不全，既考虑了病因的多样性、同时兼顾了早期病人的识别和干预，被广泛接纳采用。


为规范我国POI患者的临床诊治和远期管理，中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组组织国内相关专家，参考国外相关共识及指南，结合我国患者的疾病特点、临床研究及诊疗经验，历时1年讨论校审，制定了《早发性卵巢功能不全临床诊疗中国专家共识》（以下简称《共识》），2017年7月于《中华妇产科杂志》正式刊出。《共识》对卵巢功能不全的相关概念、病因、临床表现与诊断、鉴别诊断、管理、生育相关的管理等进行了全面而严谨的阐述，本文将《共识》的主要内容及创新点做一简述。


《共识》规范了早发性卵巢功能不全（POI）的概念，即女性40岁之前出现月经异常，如月经紊乱、闭经、月经频发或稀发，同时伴有促性腺激素升高(FSH>25IU/L)和雌激素波动性下降等表现。首次根据是否曾经出现自发月经，将POI分为原发性POI和继发性POI，将临床表现（闭经情况）、发病机制、病理过程（卵子生成障碍或卵泡耗竭加速）相结合，便于生育咨询和助孕措施的选择。《共识》明确了POI诊断标准：（1）<40岁；（2）月经稀发或停经至少4个月以上；（3）至少2次血清基础fsh＞25iu l="">4周)。首次提出亚临床期POI的诊断标准（FSH 15~25 U/L），为临床患者的早期识别和早期预警提供依据。 


POI常见病因包括遗传性、医源性、免疫性、环境等因素，目前半数以上的患者病因不清楚。遗传因素约占POI病因的20%-25%，包括染色体异常和基因变异，10%-13%的患者存在染色体数量或结构异常。常见的医源性病因包括手术、放疗和化疗。自身免疫失调可能造成卵巢功能损伤，但是免疫因素究竟为原因或结果目前尚无定论。此外，不良环境、不良生活方式及嗜好亦可能影响卵巢功能。


POI患者主要表现为月经改变、生育力低下或不育、雌激素低下、以及其他伴随症状。除了FSH水平的升高，一些辅助检查同样有助于POI确诊和疾病随访，如阴道超声示双侧卵巢体积缩小、双侧窦卵泡数之和<5枚；血清AMH≤1.1ng/ml等。


由于POI的临床表现多样，需与生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)、甲状腺疾病、功能性下丘脑性闭经等疾病进行鉴别。其中需特别注意的是，部分女性虽表现为原发性或继发性闭经，且血清促性腺激素水平升高，对外源性促性腺激素呈低反应或无反应，但B超提示卵巢内仍有卵泡存在，AMH接近同龄平均水平，这类患者多属卵巢抵抗综合征(Resistant ovary syndrome, ROS)，又称卵巢不敏感综合征（Insensitive ovary syndrome），其病因、助孕方式与POI有明显区别，需与POI相鉴别。

POI的管理方面，《共识》不仅详细介绍了针对原发性POI、继发性POI的激素补充治疗原则和具体方法，特别提及了心理及生活方式干预、遗传咨询、非激素治疗、并发症管理等内容，规范了POI患者的综合治疗和远期健康管理。


对于大部分POI的患者，激素补充治疗（Hormone replacement therapy，HRT）不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松症起到一级预防作用。若无禁忌证，POI女性均应给予HRT，但原发性和继发性POI的用药原则有所不同，需要区别对待。原发性POI，强调早期、持续、小剂量开始、适时加用孕激素等。继发性POI，应遵循尽早、长期、标准剂量、雌孕激素序贯疗法等原则。总体来讲，POI患者发病早、并发症少、风险低，是与自然绝经女性的最大区别，鼓励持续治疗至平均自然绝经年龄。此外，一些新兴治疗手段，如卵泡体外激活、干细胞治疗等，虽有临床妊娠报道，但因激活效率低或远期安全性有待随访，临床目前尚难以普及应用。


对于有生育需求的 POI患者，主要通过辅助生殖技术（ART）或获赠卵子助孕。亚临床期患者适时接受ART治疗仍有妊娠可能，但卵巢低反应发生率、周期取消率增高，妊娠率降低。目前尚无最佳用药方案，多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效仍有待进一步证实。赠卵体外受精-胚胎移植（In vitro fertilization  and embryo transfer by oocyte donation, IVF-ET-OD）是POI 患者解决生育问题的可选途径，妊娠率可达40%～50%。


针对暂无生育计划的POI高风险人群或因某些疾病或治疗造成卵巢不可逆损伤的女性，可根据患者意愿、年龄和婚姻情况，提供合适的生育力保存建议。包括胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻、促性腺激素释放激素激动剂等。


《共识》另一特色是重视临床证据，证据等级按照牛津大学证据分级与推荐意见强度标准进行标注，下表中列出的证据等级为II级及以上级别的证据，便于临床医生参考。


希望本《共识》的发布能够推动我国POI的规范化诊疗进程，同时在临床研究和基础研究的共同推动下，通过临床的实践和反馈，《共识》不断与时俱进，不断完善，助力改善POI患者生活质量，竭力实现其诞育生命的愿望。