引子：2013年，宫颈疾病的基础与临床研究均取得了一定的进展，无论是作为一级预防的HPV预防性疫苗，还是作为二级预防的以人群为基础有组织的大范围筛查，全球范围内均有重大进展。子宫颈抹片技术的提高、TBS细胞分类系统的不断完善、HPV 检测的高度自动化和标准化、HPV预防性疫苗在一些国家或区域的大规模应用等，均为宫颈病变的防治提供了前所未有的有利条件。现任复旦大学附属妇产科医院妇产科学教研室副主任，宫颈疾病诊疗中心主任隋龙教授在接受采访时谈到：我国在HPV 相关领域的研究，正逐步受到国际同行的认可，2014年将会出现更多的研究结果。

   

【专家介绍】

      

隋龙教授——医学博士、博士生导师、主任医师；任复旦大学附属妇产科医院妇产科学教研室副主任，宫颈疾病诊疗中心主任；上海市生物医学工程学会理事，妇产科生物医学工程专业委员会副主任委员；上海市激光学会理事；上海市激光医学质控专家委员会委员；上海市妇产科学会委员、上海市妇产科学会感染学组组长；中华妇产科学会感染协作组成员；上海市感染与化疗学会委员；国际妇科内镜学会（ISGE）成员、上海市妇产科学会内镜学组成员；中国医师协会内镜专家委员会妇科内镜和微创技术推广专家。近年来专注于女性下生殖道感染性疾病和宫腔疾病诊疗，尤其在宫颈、阴道和外阴上皮内瘤变，外阴白色病变，复发性和难治性阴道炎的诊疗方面；在子宫畸形的矫正、月经过多的子宫内膜切除、复杂性子宫肌瘤切除；与生殖相关的宫腔粘连的微创治疗与预防方面积累了较为丰富的经验。目前是《Gynecologic Oncology》、《Gynecology and Minimally Invasive Therapy》、《癌症》、《复旦学报》、《上海医学》等期刊审稿专家。《中国感染与化疗杂志》、《国际妇产科学杂志》常务编委，《肿瘤》、《实用妇产科杂志》、《现代妇产科进展》、《中国微创外科杂志》、《中国临床医师杂志》、《医学与哲学》等杂志编委。近年来，承担国家自然科学基金、卫生部、国家科技支撑计划以及上海市科委、上海市卫生局等科研项目8项，在国内外权威和核心期刊发表论文50多篇（其中SCI收录6篇）。主编有：《良性子宫出血性疾病的治疗》、《白带异常》。曾获得省部级科技进步奖和医疗成果奖2项。


一、2013宫颈癌筛查指南

 

1、筛查三要素
2012年最新推出的宫颈筛查指南中，提出了基于年龄的筛查策略，指出了筛查三要素：筛查年龄，筛查方法，筛查间隔。即建议女性从21岁起进行宫颈癌筛查；21-29岁只需每3年进行一次细胞学筛查，不需检测HPV；30-65岁首推每5年进行一次细胞学和HPV的联合筛查，或者每3年一次细胞学筛查；既往筛查正常的65岁以上女性可不再筛查。遵循此指南，宫颈癌筛查策略可行性增强。

 

2、风险筛查
相对于以往的筛查指南，目前应用的最新筛查指南提出了基于风险的筛查理论。根据筛查结果，可以分析未来罹患宫颈病变或者宫颈癌的风险的高低，用于及时诊断、后续治疗与随访。

例如，细胞学正常，HPV16阳性的妇女，还有如果细胞学检查是ASCUS，HPV有可能是阳性也可能是阴性，这两种结果未来的风险是存在差异的，本次指南提供了相关信息。如果HPV阴性，细胞学ASCUS，基本上跟正常健康人群的五年十年罹患HSIL的风险接近，没有差别。但是如果是HPV阳性，那在五年之后她罹患HSIL以上的风险就高达7-8%。那如果细胞学是LSIL，HPV检测结果阳性和阴性，对筛查结果所提示患病的风险同样存在差异，具有临床指导意义。

 

二、2013年细胞学异常以及CIN管理指南

 

    筛查结果阳性，活检后确诊为CIN患者的管理办法更趋细化，可操作性更强。若细胞学报告在LSIL或以下，活检结果为CIN 1者应在1年后接受重复联合检查，如HPV和细胞学检查结果均为阴性，则此后每3年筛查一次。指南建议，因CIN2+ 病变接受治疗的女性应在第1年和第2年接受两种方法联合筛查；若1年和2年检查结果均为阴性，则此后可每3 年筛查一次，若检查结果仍为阴性，可维持每3年筛查一次。

     HPV分型可帮助筛选容易发生CIN 3 及以上病变的高危人群，这些高危亚型（16、18）感染的人群较早接受阴道镜检查。在无完善的证据和共识的情况下，组织病理学检查结果若为低度上皮内病变（LSIL），应按CIN1病变对待，高度上皮内病变（HSIL）则包括CIN 2、CIN 3。指南指出，应进一步开展研究明确因CIN2或CIN3接受治疗人群的理想筛查间隔。此外，应开展大样本队列研究来探讨HPV 疫苗接种的效果。最后，指南制定专家指出，应将根据以往筛查和治疗史做出的风险评估结果纳入治疗决策，以更好地、更个体化地权衡风险和获益，而不单纯依靠指南推荐，这样更合理。


三、阴道镜新术语推广

 

    2011年制定、2012年发布并开始推广的阴道镜新术语，在宫颈病变诊疗中，至少有两方面实际意义。第一、对阴道镜诊断报告进行细分，宫颈、阴道病变的诊断报告单列，可以避免混淆不清的临床诊断报告，便于后续治疗和随访。第二、进行阴道镜异常结果的规范化处理。这种变更或者修订可提高阴道镜技术的可重复性；另外因有了循证，与LEEP锥切等治疗手段紧密关联。
    临床指南的意义在于避免治疗不足或过度治疗。当前在宫颈病变的治疗中, 一个误区是将CINI 均认为是癌前病变, 进行过度治疗。不少学者认为2001年制定的ASCCP方案存在对CINI的过度治疗。近年来大量临床资料证实CINI 60 %～90 %在2年内逆转, 而且癌变的几率极低。因此, 对于细胞学为ASCUS 和LSIL者 ,不必锥切 , 建议严格随访。而对于细胞学为HSIL、ASC-H者，即使活检结果为CIN1，仍应考虑积极治疗，包括移行带去除。因为，在细胞学报告HSIL的人群中，最终有约84 %~97%经LEEP活检确诊为CIN2/3，在这种人群中，要注意识别遗漏的CIN2/3,应行阴道镜检查，必要时LEEP活检。

    因没有按照规范的阴道镜检查流程制定宫颈病变治疗决策，更多的是造成治疗不足——切除子宫后，残留阴道病变；宫颈锥切后病灶残留等时有发生。阴道镜新术语中，把宫颈锥切类型与阴道镜检查结果关联，根据阴道镜所见、移行带分型、病灶分布制定治疗方案，这种情况下，宫颈锥切可以做到最大限度精准。其次，观察宫颈移行带类型后，可以确定宫颈锥切的类型。所以此次新术语中，既补充了阴道镜术语，又对宫颈锥切或宫颈环切的类型做了分类。根据宫颈移行带的类型将宫颈环切分1型、2型、3型，共三种类型，因此，相同病理级别宫颈病变，切的方法，切的范围，切的形态可能都不同。新阴道镜术语临床价值更具体、更实际，对医生诊断治疗实践的指导意义非常大。这是一个很大的突破。


四、HPV疫苗的中国临床试验取得进展

 

    2013年，HPV疫苗在我国进行的多中心临床实验取得积极进展。同时，我国自主研发的HPV疫苗也在同步进行。可以预测：在未来几年，HPV疫苗临床研究的进展将取得更大进步。目前HPV疫苗分为：

 

1 预防性疫苗
     2006 年美国FDA批准默克公司的HPV6、11、16、18 四价疫苗( Gardasil) 用于预防该4型HPV 感染引起的宫颈癌、癌前病变和生殖器疣。2007 年欧盟委员会批准葛兰素史克公司的HPV16、18 型二价疫苗( Cervarix) 上市。这两种疫苗对于HPV16 型和18 型的保护作用达到了99%。疫苗上市后被广泛用于大规模群体中的接种，目前已在100多个国家上市，有的还纳入到国家免疫规划实行免费接种，主要用于青春期女孩和年轻女性。大量大样本研究显示出其对宫颈癌及其癌前病变的有效预防，尤其是生殖器疣的明显持续有效预防，后者是衡量疫苗有效性的第一阶段有利证据。

 

2 治疗性疫苗
     目前尚没有临床应用的HPV 治疗性疫苗，大多在实验室研究阶段。其主要疫苗类型包括：HPV 多肽疫苗、蛋白疫苗、载体疫苗和核酸疫苗等，尚需进一步探索和实践检验。

 

五、各种新的HPV检测技术涌现

 

    2013年HPV检测领域发展速度非常快。2006年第一次把HPV检测写入宫颈癌筛查指南，至今已经把联合筛查作为宫颈癌筛查金标准，这对已经沿用七十多年的细胞学检查，是一个突破。
HPV检测技术对宫颈癌筛查的敏感度高、可重发性强的特点，与这个技术特点不可分。2013年，HPV的检测，从单一杂交捕获，到PCR分型、RNA检测技术，或者把PCR分型与杂交技术组合起来，产生一系列新的HPV检测手段。为临床医生提供了更多选择。
    宫颈细胞学、阴道镜与组织病理学，即三阶梯技术（“three step”technique）是国际上公认的筛查、诊治宫颈癌前病变的基本原则与标准程序。近年来，宫颈癌筛查尤其是细胞学检测的普及，已在全球范围内取得重大进步，已大大降低宫颈癌的发病率和死亡率。目前，一些新的筛选技术如HPV DNA检测，发展迅速，以期进一步提高测试的灵敏度和特异性。


1．细胞学检查


    液基薄层细胞检测(TCT)的TBS分类法以其更全面、科学、客观的优势，目前在发达国家以及发展中国家的大中城市中，已基本取代传统的传统巴氏涂片5级分类法。但该项技术也有一定的局限性，如：取材的局限性、病理染色技术及医生的经验差异等。计算机辅助细胞学检查（CCT）具有快速、客观等优点，可适用于大样本普查。

 

2．人乳头瘤病毒检测


    目前可用的检测HPV-DNA的方法包括：杂交捕获方法检测13种高危型HPV (hrHPV)，但不分型；Cervista法采用目标扩增技术检测14种hrHPV；cobas HPV test基于RT-PCR技术检测HPV16,18及其他12种hrHPV以及GP5+/6+的PCR法。RNA检测方法有：Aptima HPV test检测14种hrHPV的E6/E7mRNA以及Norchip HPV test采用多通道以核酸序列为基础的扩增检测HPV16,18,31,45型E6/E7mRNA。此外,还有一些新的技术，如增生性病变标记物p16蛋白、端粒酶hTERC基因拷贝扩增等。不同的方法各有优缺点，均有助于发现HPV阳性者中真正具有高危风险的人群以及解决HPV 瞬间感染的低特异性问题。这些技术拥有更高的灵敏度和较高阴性预测值，代表了宫颈癌筛查及预防的未来发展的新方向。
    HPV检测除了作为筛查项目外，还可作为评估治疗效果及疾病复发风险的指标。美国ACOG和ASCCP指南已将HPV检测作为CIN治疗后的随访指标。

 

3. 阴道镜检查


    细胞学异常者常常会进一步行阴道镜检查。目前普遍使用的是集图像摄取、屏幕监视、计算机存储、图文打印与远程监控为一体的多功能型阴道镜检测系统。阴道镜可以清楚地看到子宫颈表皮上的各种异常表现，发现宫颈癌的癌前病变。然而，单纯阴道镜的印象及传统的分级制度并不能完全准确评估病变的严重性，通常同时进行宫颈活检。

 

4．宫颈组织病理学检查


    宫颈活检现多在阴道镜下可疑病变部位进行，必要时多点活检或碘试验不染色区活检以提高确诊率，目前应用越来越广泛。宫颈管搔刮术（ECC）用于宫颈细胞学诊断不典型腺细胞、不典型腺细胞倾向肿瘤、原位腺癌者的诊断，能帮助确定隐匿性宫颈浸润癌。诊断性宫颈锥形切除术包括冷刀法(CKC), 激光法和环行电切法(LEEP)等。其中，激光锥切术目前较少用，其中LEEP术因其简单易推广、治疗时间短、费用低廉，最为常用。目前, 诊断性锥切术可用于：组织学活检为CINI，阴道镜检查不满意者；组织学活检为CINI，病变持续存在达1年以上者；组织学活检为CINII、III者；三阶梯技术的诊断结果不一致者；ECC提示宫颈管内病变阳性者以及妊娠期高度怀疑浸润癌者。诊断性锥切术有助于发现阴道镜下活检的漏诊，尤其是宫颈微小浸润癌(MIC)等。