第13 届世界子宫内膜异位症会议（World Congress on Endometriosis，WCE）于2017年5月17—20日在加拿大温哥华举行。此次大会就子宫内膜异位症（内异症）的流行病学特征、发病机制、临床诊断、治疗以及内异症不孕等主要的科学问题进行了展示、讨论和交流。此次大会的内容特点包括：内异症发病机制的研究进一步深入；对内异症的本质认识更加深刻；重视内异症患者的免疫异常和合并症；关注患者的生命质量特别是性生活异常；关注内异症不孕的基础和辅助生殖治疗；内异症的药物和手术治疗依然是大会的主要内容之一。


一、内异症发病机制研究

本次大会上针对内异症的机制研究主要从遗传学、表观遗传学、免疫、疼痛、干细胞和子宫内膜差异性等多个主题进行了交流。


1. 基因学和表观遗传学：

随着高通量测序技术的发展，内异症的全基因组关联研究成为近几年的研究热点。来自不同国家的多样本高通量测序结果提示，在位内膜、异位内膜和健康妇女子宫内膜在激素合成、细胞黏附、补体等方面体现出多基因的差异表达，相关的差异表达基因有CDKN2BAS、KDR、KRAS基因等。来自韩国的研究提示，盆腔内异症患者与对照组的基因组比较，其单核苷酸多态性发生了变化，其中MTHFR基因A1298C位点的基因多态性可以很好地预测内异症的严重程度。巴西的学者对CYPA1A基因的多态性进行研究则发现，其与内异症的严重程度、内异症不孕的发生存在关联。朝鲜的科研人员发现，NFKBIA-826C/T基因多态性与当地内异症的发生率无相关性。我国的学者报道了内异症在位内膜、异位内膜及正常对照子宫内膜长链非编码RNA（lncRNA）图谱的研究，发现了683 种已知的和443 种未知的lncRNA 有差异性表达，提示lncRNA 的差异性表达可能对内异症的发生有影响。


在对欧洲123例内异症患者的在位内膜进行遗传学分析，应用了1种新的分析技术——遗传基因组学，发现了子宫内膜基因表达的遗传调控，确定了198个与内异症相关的基因。同时，多个研究表明，DNA甲基化及羟甲基化等表观遗传学现象在内异症的发展中起到了重要作用。


2. 免疫学：

内异症患者的腹腔微环境在内异症发生发展中具有重要的作用，多种免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）在内异症的发展中扮演了重要角色。本次大会对内异症患者的免疫异常给予了高度的重视。报道的研究结果聚焦于内异症发展过程中，巨噬细胞与内异症病灶之间的相互作用；树突状细胞对病灶生长和血管新生的促进作用；腹腔内NK细胞的毒性、细胞趋化性和迁移率的改变等。这些也是今后研究的热点。来自美国团队的研究发现，骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)抑制了内异症的免疫应答，促进了内异症的发展。有研究报道，来源于内异症患者腹腔的调节性T淋巴细胞（Treg细胞）相对于正常对照组更多处于激活状态，但是具体机制仍有待进一步研究。


3. 内异症疼痛机制的研究：

本次大会上关于内异症疼痛机制的研究更聚焦于病灶微环境中的炎症变化在疼痛产生中的复杂影响。大会报道了内异症患者腹腔中的巨噬细胞在炎症和修复方面发生了分子标志物的改变，同时其产生了神经营养因子和胰岛素样生长因子1（IGF-1），从而使得神经敏感性增加，导致疼痛过敏。腹腔巨噬细胞分泌的趋化因子与乳脂肪球表皮生长因子8（MFG-E8）之间的相互作用可能在调节内异症疼痛方面起到了一定作用。内异症的动物模型提示，内异症可以改变脊髓胶质细胞的活性，从而使得内异症疼痛机制的研究上升至中枢区域。


在疼痛治疗方面也有新的发现，激素治疗对于无周期、无规律可言的慢性盆腔痛效果不佳。体外研究结果表明，抑制前列腺素E（PGE）的受体EP2、EP4可以缓解内异症患者的疼痛。


其他发病机制的研究还涉及上皮间质转化以及生活环境对内异症发病的影响。上皮间质转化（EMT）指内异症子宫内膜上皮细胞失去细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移和侵袭能力。在内异症的发展中，转化生长因子β1（TGF-β1）协同转录因子Snail共同参与了内异症的EMT过程，EMT可能在内异症的发生发展中具有一定的作用。此外，本次大会上多项研究报道了体质指数（BMI）和多脂饮食与内异症发生的相关性。内异症患者腹腔液和经血中的细菌内毒素水平显著升高，这些结果无不提示了生活环境对内异症的影响，从而更加增大了内异症机制研究的困难性，同时也为其发生机制的研究提供了新的思路。


二、内异症合并症


目前，内异症患者合并症的研究日趋受到重视，此次大会中多个研究团队对内异症合并症进行了报道。来自芬兰、瑞士和美国的团队研究了内异症与卵巢、子宫恶性肿瘤的关系，发现芬兰人中，卵巢型内异症患者卵巢上皮性癌（卵巢癌）的发病风险增加，而子宫恶性肿瘤的发病风险降低（可能是药物治疗的干预作用）；瑞士学者Imboden发现，内异症患者卵巢癌的发病年龄更早；美国学者Lim随访了399例内异症患者，发现28%发生了卵巢癌，27%发生了子宫恶性肿瘤，12%发生了卵巢癌，但该研究缺乏对照组。美国学者Farland发现，内异症患者的皮肤黑色素瘤发病风险增加（RR=1.64，95%CI 为1.15～2.35）。来自丹麦和加拿大的两个研究团队对内异症患者的肠易激综合征发病风险进行了研究，发现累及和未累及肠的内异症患者其肠易激综合征的发病风险都有增加。美国学者Miller在1项前瞻性队列研究中发现，与对照组相比青少年内异症患者偏头痛的发病风险增加（OR=4.68，95%CI 为2.46～8.89）。美国学者Fourquet进行的1项纵向队列研究发现，对手术确诊的403例内异症患者和266例对照妇女进行比较，发现内异症患者过敏、哮喘、胃食管反流症、肠易激综合征等的发生率均明显高于对照组。此外，其他团队发现，内异症患者贫血、膀胱疼痛综合征的发病风险增加。


三、内异症的诊断方法


目前，腹腔镜是诊断内异症最有效的方法，但是腹腔镜诊断存在有创、价格贵等缺点。此次大会中，针对超声、MRI、正电子发射体层摄影（PET）、基于外周血中的生物学标志物诊断内异症都有研究报道。综合评估临床症状、妇科检查结合经阴道超声对于诊断内异症有确切的临床价值。CT和MRI对于诊断直肠乙状结肠部位内异症的敏感性优于超声检查。巴西学者Salveria通过大鼠内异症模型探究PET 在内异症诊断中的价值，发现18F-氟甲基胆碱（18F-FCH）在异位病灶中的吸收程度是周围组织的3倍，对于诊断表浅型内异症有价值，但仍需进一步的研究。


本次大会中有多个研究团队通过高通量测序、逆转录PCR（RT-PCR）技术探索外周血中微小RNA（miRNA）的异常表达在诊断内异症中的价值。爱尔兰学者Field和德国学者Gashaw发现，miRNA在月经周期过程中变异性很大，找到合适的窗口期进行检测可能是进一步筛选内异症特征性miRNA的研究方向。虽然部分研究团队筛选出变化明显的miRNA或者miRNA组合，但是既往文献的荟萃分析表明其诊断价值较低，因此，miRNA诊断内异症仍需进一步研究。来自比利时的研究团队通过液相色谱和质谱联用分析筛选内异症患者外周血中变化明显的生物学标记，发现129种蛋白质在内异症患者中发生了明显变化；韩国学者Lee通过双向电泳和质谱联用分析了内异症患者和动物模型血浆中蛋白质的变化情况，仅发现触珠蛋白在内异症中表达量降低。但是结合多项文献的荟萃分析表明，目前所发表文献中筛选出的外周血生物学标志物都不能很好地诊断内异症。因此，外周血生物学标志物的筛选仍需要进一步研究。内异症的诊断延迟问题仍然在本次大会上得到重视。造成诊断延迟的原因包括缺乏早期诊断的指标和大众对内异症的认识不足。此次大会中有多个学者呼吁加强对大众进行内异症的宣教，提高对疾病的重视程度，对缩短内异症的延时诊断有帮助。在日本已经建立了相关组织JapanEnlightenment Committee，该组织成立后，有痛经症状或者已诊断患有内异症的患者咨询治疗的人数明显增加，提高了日本民众对内异症的认识，这为世界各国加强对内异症的认识和管理提供了宝贵的经验。


四、内异症的治疗


part 1

 药物治疗：

本次大会中关于内异症药物治疗的热点聚焦于口服促性腺激素释放激素（GnRH-a）类药物和地诺孕素在治疗内异症的临床研究。此外，有研究团队应用体外细胞实验和动物试验探究抗血管新生药物和ER阻断剂在治疗内异症中的作用。日本的研究团队报道了口服GnRH-a类药物Relugolix的多中心双盲Ⅱ期临床试验结果，美国研究团队则报道了另1种口服GnRH-a类药物Elagolix的多项临床试验，均发现口服GnRH-a类药物能够抑制卵巢功能，降低雌二醇浓度；与安慰剂组相比，内异症患者的盆腔疼痛症状明显减轻，雌激素水平的降低程度有药物剂量依赖性；副作用与亮丙瑞林对照组相似，出现了子宫不规则出血、潮热和骨密度降低，且骨密度的降低程度也有药物剂量依赖性。地诺孕素治疗内异症的临床研究报道主要集中在高加索和日本人群。由中国的研究团队进行的地诺孕素治疗内异症的多中心、随机双盲临床试验纳入了地诺孕素治疗组患者126例，数据分析表明，口服2 mg每天1次治疗24周后，对于内异症盆腔疼痛的缓解效果优于安慰剂组。日本的研究团队比较了地诺孕素、口服避孕药及GnRH-a类药物治疗内异症的患者依从性，结果表明，阴道流血降低了患者服用地诺孕素的依从性，地诺孕素与GnRH-a类药物治疗的患者依从性无差异。而在巴西的研究团队进行的地诺孕素疗效研究中，发现地诺孕素不仅能够缓解内异症相关的临床症状，提高患者的生命质量，而且其安全性高、副作用少、患者依从性好。


此外，异位病灶的血管新生在内异症的发生发展中有重要作用，此次大会中，有两项基础研究分别探索了抗血管生成药物贝伐单抗和普萘洛尔对动物异位病灶的影响，结果提示，抗血管生成药物能减小异位病灶，但此类药物的应用仍需大量的基础和临床研究验证。


part 2

 手术治疗：

机器人系统辅助的手术治疗内异症是本次会议的热点内容之一。巴西学者Neme比较了传统腹腔镜和机器人辅助腹腔镜在治疗肠内异症中的效果，俄罗斯学者Popov比较了传统腹腔镜和机器人辅助腹腔镜手术在治疗泌尿生殖隔内异症中的效果，丹麦学者报道了机器人系统辅助的内异症手术的治疗结果，均支持机器人辅助的手术治疗是安全有效的，且机器人系统辅助的手术操作更加精细、稳定，手术视野更佳，两者的治疗效果无明显差异。对有生育要求的内异症患者先行辅助生殖治疗还是先行手术治疗，是另外1个关注的热点。法国学者Bendifallah发现，对于深部浸润型内异症（DIE）患者，先行手术治疗切除病灶再接受辅助生殖治疗的患者其妊娠率高于先行辅助生殖治疗者。以色列学者Bouaziz的研究表明，对于膀胱内异症患者先行手术治疗有利于患者的术后妊娠。加拿大的研究团队探究了荧光素钠显影输尿管在手术治疗内异症中的作用，有助于观察输尿管漏、避免手术并发症的发生.



part 3

其他辅助治疗和预防方法：

1项来自美国团队的研究表明，在经产妇女中，母乳喂养史可以降低内异症的发病率，大于36 个月的母乳喂养史使内异症的发病率降低40%，但其中的机制需要进一步研究。1项来自中国团队的研究通过动物试验初步证明，中草药对于内异症有治疗作用，但中草药多为复方制剂，需要进一步研究其中的有效成分。


五、内异症不孕和体外受精-胚胎移植


探究内异症对体外受精（IVF）成功率的影响，是本次会议焦点问题之一，多项研究围绕内异症患者IVF后的着床率、成熟卵泡数量、受精率、胚胎质量和临床妊娠率与对照组进行了比较。同时，大会认为，目前仍需要更大规模的临床研究和深入的机制研究来探索和阐明内异症对IVF的影响。采用内异症生育指数（EFI）评估、预测内异症患者妊娠率的可靠性并指导不孕的治疗是另外1个热点话题。中国学者、法国学者相继报道了，EFI是预测内异症患者自然妊娠率的可靠指标，对于预测内异症患者的术后妊娠有指导意义；不同EFI评分的患者自然妊娠率明显不同。内异症手术治疗对术后妊娠的影响也是会议的热点话题之一，1项来自法国的临床研究表明，内异症的不同期别对于术后妊娠率的影响没有区别，术后不能自然妊娠者在等待12个月后应接受IVF治疗。土耳其的1项临床研究比较了卵巢型内异症患者先行手术再接受IVF治疗与直接接受IVF的疗效，并无区别；患者的年龄是影响IVF结局的最主要因素。来自巴西的1项临床研究表明，先行手术治疗肠内异症后再接受IVF的疗效更佳。


这次内异症学术会议的内容涵盖了基础机制和临床研究，内容丰富，展示了内异症的前沿研究成果，对内异症未来的基础和临床研究有重要的影响。会议决定于2020年在中国上海举行第14届WCE。届时中国作为东道主，我们期待更多的中国学者参与并报道中国的研究成果。


参考文献：略


选自：中华妇产科杂志 2017年12月 第52卷 第12期 第862-864页

作者：戴毅 王国云 冷金花

本文编辑：沈平虎