多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）在DNA修复途径中起着至关重要的作用。近年来，在以PARP为靶点的药物研究中，无论是单一用药还是与化疗药物联合用药，PARP抑制剂都显示出喜人的抗肿瘤效果，其中奥拉帕利是一种选择性的PARP1/2抑制剂，已由美国食品与药物管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）批准用于具有BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者。


当地时间2017年9月8日至12日，欧洲临床肿瘤协会年会（ESMO）在西班牙马德里隆重召开，会议中公布了多项PARP抑制剂等靶向药物在多个肿瘤领域的治疗中作用的相关研究，现撷取其中精粹内容，与广大读者分享。


PARP抑制剂在卵巢癌中的研究进展精粹


△奥拉帕利在铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗中的有效性


既往随机、双盲Ⅲ期SOLO2研究已经证实，与安慰剂相比，奥拉帕利维持治疗显著延长了携带BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）[风险比（HR）=0.30；95％可信区间（CI）0.22~0.41，P＜0.05）。


本次会议对SOLO2研究进一步分析了铂敏感复发性卵巢癌患者的肿瘤缓解情况及奥拉帕利的疗效。研究纳入的295例患者，以2︰1 的比例分配接受奥拉帕利[300 mg，每天2次（bid）口服）或安慰剂。研究入组时，奥拉帕利组有73例患者（37%）、安慰剂组有35例（35%）患者具有可测量病灶。结果显示，在具有可测量病灶患者中，奥拉帕利组的客观缓解率（ORR，完全缓解或部分缓解）为41.1％，安慰剂组为17.1%[比值比（OR）为3.52，P=0.007）。在奥拉帕利组，基线测量时存在病灶证据的17例患者（15.0％）在维持治疗后达到完全缓解，而安慰剂组为9.1%。


研究证实奥拉帕利不仅维持了患者已获得的肿瘤缓解，还诱导出了其他抗肿瘤活性。奥拉帕利单药治疗为肿瘤完全缓解或部分缓解的患者带来了显著的PFS获益，进一步证实了奥拉帕利在携带BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗中的作用（摘要号965P）。


△多个靶向药物联合用于治疗复发性女性肿瘤


durvalumab联合奥拉帕利及西地尼布治疗复发性妇科肿瘤的二期临床参考剂量（RP2D）在一项研究中进行报告。


共纳入9例患者（7例卵巢癌，1例子宫内膜癌和1例三阴性乳腺癌，中位年龄59岁），用药方案为西地尼布（15 mg或20 mg，治疗5天停用2天）联合durvalumab（1500 mg，静脉注射，每28天一次）及奥拉帕利片剂（300 mg，bid口服）。结果显示，2例卵巢癌和1例子宫内膜癌患者出现部分缓解（缓解率为33％，中位时间为5个月），4例患者疾病稳定（中位时间5个月），疾病控制率（DCR）达78%。出现的3/4级不良反应包括高血压（1/9）、贫血（1/9）和淋巴细胞减少症（3/9）；无人出现剂量限制性毒性（DLT）。


研究证实，在复发性女性肿瘤中，durvalumab联合奥拉帕利及西地尼布的RP2D安全有效（摘要号390P）。


△奥拉帕利联合西地尼布治疗铂耐药卵巢癌患者


既往铂敏感复发性卵巢癌相关的Ⅱ期研究表明，接受奥拉帕利联合西地尼布治疗的患者获益优于奥拉帕利单药。


本次OCTOVA随机对照Ⅱ期研究比较了奥拉帕利单药、奥拉帕利联合西地尼布或每周使用紫杉醇对BRCA突变铂类耐药卵巢癌患者的益处。


根据患者之前是否暴露于PARP抑制剂和血管生成抑制剂，将132例患者分为3组接受紫杉醇（每周80 mg/m2）、奥拉帕利（300 mg，bid）或西地尼布[20 mg，每日一次（qd）]联合奥拉帕利（300 mg，bid），直至出现疾病进展或不可接受的毒性反应，随访18个月。

主要研究终点为PFS，次要终点包括奥拉帕利联合西地尼布的安全性和耐受性、总生存期（OS）、ORR以及生活质量结局（摘要号989TiP）。


△AZD1775联合卡铂治疗上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌


卵巢癌中TP53基因的突变率较高，TP53突变可能导致对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（WEE1）的依赖，WEE1是一种可在有丝分裂和细胞分裂前促进DNA损伤修复的多功能蛋白质。AZD1775是一种高度选择WEE1小分子抑制剂，与卡铂联合时对TP53m难治性/耐药性卵巢癌有显著疗效。


一项研究评估了AZD1775联合4种不同化疗方案在铂耐药卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者中的安全性、耐受性以及初步疗效。自2015年1月28日起至2018年第2季度，纳入全球26所中心的97例患者。纳入标准包括铂耐药卵巢癌或输卵管/原发性腹膜癌（复发＜6个月，原发难治性除外），肿瘤根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）可测量；之前接受过至多两线治疗；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（PS）为0~1；TP53m突变阳性（摘要号990TiP）。


PARP抑制剂在乳腺癌领域的相关研究


△奥拉帕利治疗HER2阴性且伴有胚系BRCA突变的转移性乳腺癌研究


OlympiAD随机开放标签Ⅲ期研究比较了奥拉帕利单药与标准化疗（TPC）对人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有胚系BRCA突变的转移性乳腺癌患者健康相关生活质量（HRQoL）的影响。研究以2︰1 的比例，将302例患者分为接受口服奥拉帕利组（n=205，300 mg，bid）或TPC标准化疗组（n=97，卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林）。


结果显示，奥拉帕利单药相比TPC治疗能给患者带来显著PFS获益（中位PFS7.0个月对4.2个月，HR=0.58，P=0.0009）。奥拉帕利组坚持服药率为93%，而TPC组为77%；奥拉帕利组较基线HRQoL得分平均变化为3.9（n=191）且未达到HRQoL恶化中位时间，而TPC组为-3.6（n=73）、HRQoL恶化中位时间为15.3个月。奥拉帕利组34%的研究对象观察到了HRQoL改善。


研究证实，接受奥拉帕利治疗的患者，其HRQoL持续优于TPC标准化疗患者，且恶化更少、恶化时间更晚（摘要号290P）。


△PARP抑制剂有效给药剂量及给药时间


一项研究评估了奥拉帕利在携带BRCA2和TP53突变的乳腺癌患者来源异种移植（PDX）模型中的药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及抗肿瘤活性。研究者通过创建数学模型研究了PARP1抑制和DNA单链断裂之间的关系，同时还比较了7项Ⅰ至Ⅲ期临床研究中的奥拉帕利PK/PD模型参数与稳态最小血药浓度。


结果显示，只有当奥拉帕利剂量为100 mg/kg和50 mg/kg时，才能引起肿瘤消退，除最低剂量之外，其他剂量均导致了急性PARP抑制。400 mg胶囊剂量（bid）和300 mg片剂剂量（bid）可提供持续的PARP抑制，100 mg胶囊剂量（bid）并未达到该疗效。50 mg/kg连续给药导致2例（2/10）肿瘤进展，100 mg/kg间歇给药（给药1周，停药1周）导致10例（10/10）肿瘤进展。在维持治疗阶段，降低给药剂量或间歇给药导致的肿瘤缓解与100 mg/kg连续给药导致的肿瘤缓解相似（分别为1/10、2/10和0/10例进展）。


研究证实，400 mg胶囊剂量（bid）和300 mg片剂剂量（bid）都能达到持续＞95％的PARP抑制作用，同时给药时间数据表明，长期缓解也需要持续的PARP抑制作用（摘要号392P）。


在NSCLC维持治疗方向展开的探索


随机、双盲Ⅱ期PIPSeN研究评估了奥拉帕利与安慰剂在铂敏感晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者维持治疗中的疗效。


2016年2月5日至今，纳入来自法国及西班牙21所中心的95例患者。研究分为诱导阶段以及维持治疗阶段。在诱导阶段，对所有患者进行4~6疗程的含铂双药化疗，出现部分或完全缓解的患者随机分配接受奥拉帕利（片剂，300 mg，bid）或安慰剂维持治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性反应。维持治疗阶段根据年龄、组织学及国家进行分层随机分组。研究主要终点是维持治疗的PFS，次要终点包括OS、DCR及安全性（摘要号1381TiP）。


小结


近年来，随着肿瘤精准医学的不断发展，PARP抑制剂等靶向药物以其“高效低毒”的优势，受到了广泛的关注及认可。以上研究结果的公布，显示了PARP抑制剂等靶向药物在肿瘤治疗中发挥的重要作用，这也让我们对PARP抑制剂等靶向药物有了更深入的认识。今后还应开展设计更严谨、更全面的大规模临床研究，实现研究成果的临床转化，真正为肿瘤患者造福！