随着经济水平的增长、生活水平的提高以及饮食习惯的改变,代谢综合征(metabolic syndrome,MetS) 已成为影响全球公共卫生健康的一个巨大挑战。 MetS是以中心性肥胖(central obesity)、糖尿病(diabetes)或糖耐量受损(impaired glucose regulation)、血脂异常,高血压为主要特征,以胰岛素抵抗为共同病理生理基础,以多种代谢性疾病合并出现为主要特点的一组严重影响健康的临床症候群,是引发心脑血管事件的高危因素,也是死亡和致残的主要原因。目前妊娠与MetS的关系日益成为产科领域的研究热点。现就妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,CDM)与MetS的相互关系作一综述。

 

1  MetS的定义

人们很早以前就开始探究多种代谢异常合并出现的关系。上个世纪20年代,瑞典I大J科医生Kylin发现.高血压、高血糖和痛风在临床上总是集聚出现,推测这些疾病可能存在内在的病理生理联系。1947年, Vague注意到,在2型糖尿病和一些心血管疾病的患者中,一种特殊的肥胖类型,HIJ上肢及躯干肥胖(又称为男型肥胖)以及代谢性疾病更为常见。随后人们不断研究,但是真正的对这种多重代谢异常的集聚现象开始重视是在1988年Reaven等提出“X综合征”的定义后。Reaven将其定义为:以胰岛素抵抗为中心,伴有血糖、血压、极低密度脂蛋白(VLDL)升高以及高密度脂蛋白(HDL)的降低。但是,他并未将肥胖作为诊断X综合征的一个要点。随着进一步对代谢性疾病的研究,人们先后以“Reaven综合征”、“胰岛素抵抗综合征”、“代谢异常综合征”等名词来命名这一症候群。1999年,WHO首次明确了MetS的定义, 即:糖尿病或空腹血糖调节受损或糖耐量减低或胰岛素抵抗,同时有下列两种以上改变:①肥胖:体重指数(BMI)>30 kg/m2和(或)腰臀比男性>0.9,女性>0. 85;②血脂异常:HDI-C降低,男性<0.9mmol/L,女性<1.0 mmol/L或甘油三脂≥1.7 mmol/L;③血压升高:> 140/90 mmHg;④微量白蛋白尿:尿白蛋白排泄率≥20μg/min或尿白蛋白与肌酐比≥30 mg/g。同年,欧洲腆岛素抵抗研究组( European group for the study of insulin resistance,EGIR)对WHO这一定义加以修改完善。2001年,美国国家胆固醇教育汁划成人治疗组第3次指南( national cholesterol education 大小破口,剖视囊内呈分隔状,其内充满巧克力样黏液;左卵巢见一直径100px大小囊肿,未见明显破口, 其内见巧克力样黏液;双输卵管外观无明显异常。取小块肌瘤样结节和右卵巢囊肿送快速冰冻,回示:(子宫)平滑肌瘤;(右卵巢)子宫内膜异位囊肿伴黏液腺上皮化生。遂向患者家属交代病情后行“子宫肌瘤剔除术+双卵巢囊肿剥除术+双卵巢成形术”。术后诊断:①双卵巢子宫内膜异位囊肿;②右卵巢子宫内膜异位囊肿破裂;③多发性子官肌瘤。术后石蜡病理报告:①(子宫)平滑肌瘤伴变性、钙化;②(双卵巢)子宫内膜异位囊肿伴陈旧性出血。术后予止血、支持等治疗,术后第6天痊愈出院。

术后予醋酸戈舍瑞林3.6mg皮下注射1次/月, 共3月。术后半年复查:腹痛症状完全消失,CA125 28.4 U/ml,CA199 29.1 U/ml,B超检查:未见腹水及其他异常。目前患者仍在随访中,未见巧克力囊肿复发证据。

program adult treatment panel III, NCEP ATP IIl)也提出了MetS的定义。2004年,中华医学会糖尿病学分会提出了适应中国人群的诊断标准。

由此可见,关于MetS的定义,不同领域的专家观点不同,几十年来一直没有一个统一的标准。直到2005年4月,由国际糖尿病联盟(international diabetesfederation,IDF)颁布了MetS的全球统一定义,即以中心性肥胖为核心,同时伴有下列两种或两种以上改变者:①甘油三脂升高:≥1.7 mmol/L;②HDL-C降低:男性<1. 03 mmol/L,女性<1.29 mmol/L;③血压升高:收缩压≥130 mmHg,舒张压≥85 mmHg;④血糖升高:空腹血糖≥5.6 mmol/L,或既往已诊断为2型糖尿病。以上4种改变曾经存在,但曰前已接受相应治疗后降至正常者亦包括在内。其中,中心性肥胖以腰围为测量标准,不同种族界值不同,我国人群的诊断标准为:男性腰围> 2250px,女性>80 cm。其目的在于临床操作简便易行,并有利于更广泛的寻找MetS 人群,尽早进行预防干预,从而遏制糖尿病和心血管疾病的发生。

根据2005年IDF的定义,亚洲国际心血管病合作组( InIer Asia)在我国通过随机抽样选取了15167例年龄在35—74岁的个体进行流行病学调查,统汁出我国MetS患病率为16.5%,其中男性和女性分别为10.O%和23.3%。

 

2  MetS与妊娠

上述MetS的诊断标准并不适用于孕妇,因为正常妊娠时许多生理改变本身就有向MetS发展的倾向,如一定程度的胰岛素抵抗、脂肪组织的堆积、高脂血症以及全身炎症反应的上调。正常妊娠早期,孕妇空腹血糖和胰岛素敏感性稍有降低。随着妊娠进展,抵抗胰岛素的激素,如孕激素(progesterone)、雌激素(estro- gen)、人胎盘催乳素(human placental lactogen,HPL)、 皮质激素(cortisol)及催乳激素(prolactin)等分泌增加, 胰岛素抵抗逐渐增加,到妊娠晚期,最高可达妊娠早期的2到2.5倍。相应的胰岛素分泌增多在一定程度上可能是对胰岛素敏感性下降的代偿。因此,有些学者认为,正常妊娠是一个暂时的MetS过程,并且可以将妊娠作为检测机体对糖脂代谢调节能力的试验。但是, 并非所有孕妇都会发展为妊娠诱导的代谢异常状态,大约有5%~8%的孕妇将会发展为CDM。

GDM是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖代谢异常。GDM的危险因素包括既往GDM病史、年龄、产次、家族糖尿病史、高脂血症以及孕前肥胖等。

 

3  MetS可以预测GDM的发生

MetS与GDM有一些共同的发病机制,如胰岛素抵抗、血脂紊乱、广泛的血管内皮细胞受损和炎症反应等,提示MetS与GDM具有高度的相关性。研究发现,孕前BMI过高的孕妇妊娠合并症的发生率明显高于正常者,而肥胖不仅是MetS的重要组成部分,亦是孕期糖代谢紊乱的高危因素。Chu等一项Meta分析指出,孕前超重、肥胖和严重肥胖的孕妇孕期发生GDM的风险分别是正常孕妇的2倍、4倍和8倍.Hed- derson等在一项前瞻性队列研究中,根据基础血压将孕妇分为正常( BP<120/80 mmHg)、先兆高血压(120~ 139/80~ 89mmHg)和高血压(≥140/90 mmHg) 3组,随访至孕晚期后发现,孕前先兆高血压组和高血压组孕期发生CDM的风险较正常组分别增加了56% 和100%。因此,孕前及孕早期的超重或肥胖及高血压,可以一定程度上预测CDM的发生。

Chatzi等的一项火样本前瞻性队列研究中,纳入研究对象1765例,追踪至分娩孕妇1317例,排除多胎、早孕流产、死产、既往(mM或糖尿病病史后,最终对508例孕妇进行分析发现,孕早期(平均孕周11 周)诊断为MetS的孕妇,孕中晚期发生GDM的风险是正常孕妇的3.17倍,其中,早孕期空腹血糖≥ 5.6mmol/L与GDM的相关性最强,其OR为4.92,同时,Chatzi还制定了“代谢评分”,旨在通过筛查孕早期或孕前孕妇的代谢相关情况,预测其在孕期发生GDM的风险。

 

 4 GDM孕妇远期MetS及心血管疾病风险增加

GDM患者高血糖造成血管内皮功能受损,即使妊娠结束后,一些代谢紊乱因子仍持续存在,这也预示着未来代谢性疾病和心血管事件的高发生率。美国心脏学会(AHA)2011年发布的女性心脏病防治指南首次明确将GDM病史列为女性心血管疾病的危险因素。国内外研究发现,约有18%~50%的CDM孕妇妊娠结束后将发展为2型糖尿病,而2型糖尿病是公认的心脑血管事件的重要危险因素之一。即使那些产后血糖恢复正常的CDM孕妇,其血脂水平、血压及血管功能方面仍存在差异,Edalat等通过对144例距上次分娩时间为2~3年的孕妇回顾性研究发现,既往GDM病史的孕妇,产后2~3年发生MetS 的风险是正常孕妇的3倍以上,同时,其C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、低密度脂蛋白(LDL-C) 及胰岛素抵抗指数( HOMA-IR)的水平均也高于正常人群,而这些因素已被证明是心血管疾病的独立危险因素。Lopez-Tinoco等发现,GDM孕妇妊娠结束后,体内的促炎症因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF-)、瘦素( leptin)等相比正常孕妇仍持续在较高水平,而抗炎因子,如脂联素(adiponectin)则相对较低。Akinci等通过一项为期40个月的前瞻性研究后指出,可将孕期糖尿病的筛查作为产后发生MetS的早期预测指标,尽早对这部分孕妇进行干预,可以减少其日后发生代谢相关疾病的风险。最近的一项研究还发现,CDM孕妇的血管内皮组细胞(circulating  progenitorcells)较正常孕妇减少,提示孕期血糖代谢异常造成孕妇血管内皮功能受损,可能导致日后相关疾病的发生。

 

5 GDM孕妇子代远期代谢性疾病风险增加

早在1995年,Barker就提出“成年疾病胚胎起源”病因假设学说,他认为,胎儿在子宫内高血糖环镜的“孕期编程”作用,是造成新生儿及青少年肥胖、胰岛素抵抗及高血压的重要因素。Tsadok等对293例GDM孕妇新生儿和59499例正常新生儿进行了17年的随访观察后发现,GDM孕妇子代血压较正常孕妇子代更高,校正了新生儿出生体重及儿童期体重后两者间的差异仍然有意义。Dabelea等在印度人群中进行的一项研究,纳入产次为2次以上且至少有1次正常妊娠、1次GDM妊娠的孕妇及其子代,他发现,GDM妊娠的子代中,2型糖尿病的发生率是正常妊娠子代的3.7倍,其平均BMI较正常高2.6kg/m2。Clausen等的一项长达24年的队列研究证实,GDM孕妇的子代成年期发生肥胖(BMI≥25 kg/m2)和MetS的风险分别是正常孕妇子代的2倍和4倍。以上结果均表明,CDM导致的高血糖影响官内胎儿的代谢,导致子代发生肥胖及MetS的风险大大增加。因此,有人也把GDM叫做“妊娠传播(gestational trans-mission)”的糖尿病,目前最受认可的两个病理生理学机制是生命早期编程和表观遗传机制,但仅限于动物模型实验,尚缺乏人体研究的依据。

 

6 GDM与MetS的相关性

GDM不能看做MetS的一类,但两者密切相关。如前所述,GDM患者除了高血糖、胰岛素抵抗的主要特征外,还多伴有高脂血症、肥胖等特点,而这些异常正是MetS的重要组成部分和诊断条件。

目前大部分观点认为:胰岛素抵抗是MetS的根本原因,而GDM患者正是因为胰岛素分泌不能满足孕期胰岛素抵抗才导致空腹和餐后血糖增高。些脂源性激素,如瘦素、脂联素等,可能对胰岛素抵抗产生不同程度的作用。瘦素可抑制胰岛素分泌,并对胰岛素的多种代谢有拮抗作用,相反,脂联素通过与其受体结合,发挥抗炎、抗胰岛素抵抗及抗动脉粥样硬化的作用。在GDM及MetS等存在胰岛素抵抗的疾病中瘦素水平明显增高,同时脂联素水平降低。

    研究显示,低级别慢性亚临床炎症是GDM、2型糖尿病及MetS的共同发病机制,也是动脉粥样硬化的原因之一。GDM孕妇及MetS人群中的血清炎症因子如CRP、IL-6、TNF-α、IL-8等较正常人群高,并且当符合MetS诊断标准的条件越多时,炎症因子水平越高。炎症因子通过多种信号途径,引起体内代谢絮乱,如抑制内皮型一氧化氮合酶( eNOS)的活性,造成血管内皮功能紊乱,引起血压升高;促进脂肪分解,导致肝糖产生增加,减弱胰岛素对脂肪酸的作用,导敛糖脂代谢异常;诱导单核细胞大量表达组织因子,激活凝血系统,产生高凝状态,促进血栓形成等。此外,GDM孕妇的其他病理生理特点,如血脂异常、肥胖等均是发生MetS的易感因素。

    然而,尽管IDF颁布了全球统一的MetS定义,但是孕期由于孕妇独特的生理性改变,以往的MetS诊断标准可能并不适合,因此,我国亦有学者提出了妊娠期MetS(gestational metabolic syndrome,GMS)的定义及诊断标准,建议具备以下3项及以上者诊断为GMS:①孕前BMI≥25 kg/m2;②血压≥140/90 mmHg;③GDM;④TG≥3.23 mmol/L。根据此诊断标准,GMS在GDM人群中的患病率为I3.6%。由此可见,合并GMS的GDM孕妇,具备了更多远期心血管疾病和代谢性疾病的危险因素,提示我们在临床管理过程中,不仅要重视GDM的管理,更要尽早识别GMS,筛帘查其相关因素,控制血糖的同时也要注重调整脂代谢异常及控制血压,具体措施包括孕妇健康教育、孕期体重与营养管理、血压与血糖的H我监测、运动和药物治疗等方法,并在产后对这些女性及其子代进行长期密切随访,以最大程度的实现孕期母婴安全与远期母子的健康。

  

参考文献 :略

来源:实用妇产科杂志2014年3月第30卷第3期