早产是多胎妊娠最常见的并发症,胎儿数目越多,妊娠期越短,据统计,双胎的平均分娩孕周为36周,三胎和四胎则分别为3331周,大约50%的双胎和几乎全部的三胎以上妊娠均在37周前分娩。双胎妊娠早产发生率为单胎的7(42.0%与6.4),且随分娩孕周的提前而升高。由于早产儿各器官存在不同程度的未成熟,导致死亡率升高,尤其是肺不成熟,其死亡率可高达2.5%~l1.0%。因此,为提高新生儿质量,降低围生儿死亡率,防止早产是重要措施之一。

 

多胎妊娠早产的机制 

由于分娩动因尚未完全阐明,早产原因仍不十分明了,目前较明确的是,早产发生与胎膜及蜕膜局部产生前列腺素有密切关系。近足月胎膜中有一种孕激素结合物质,它与溶酶体竞争与孕激素结合,使溶酶体稳定性下降,位于溶酶体内的磷脂酶A2释放增加,分解花生四烯酸增加,局部形成大量前列腺素并向周围基层扩散,启动子宫收缩。在多胎妊娠中,子宫膨胀过度、胎膜早破发生率高以及妊娠期合并症及并发症造成的医源性早产危险都可导致早产的发生。

 

多胎妊娠早产的预测 

早产治疗效果不满意大多因为接受治疗过晚,只有在先兆早产的阶段给予治疗,才能有效避免早产;若早产已临产,宫缩抑制剂的使用也只能延长孕龄27d。其实,早产临产前已有宫颈形态、结构的改变及宫颈分泌物早产相关因子的变化,临床上据此原理可进行早产的预测。

 

2.1 宫颈变化  主要通过超声测量宫颈长度及内口宽度进行预测,而传统的阴道指检在宫颈管未开的情况下不能准确测量宫颈长度,更无法了解宫颈内口的改变,对宫颈软硬度及开大程度的判断多带有主观性,不同检查者对同一孕妇的检查结果存在较大差异,重复性差。超声测量宫颈形态的方法则较客观,且具有无创性、可重复性的优点,对早产的预测有较高价值。

 

目前,超声测量宫颈有三种途径,除经阴道外还有经腹和经会阴两种方法。后两种方法探头均不进入阴道,患者易于接受。但经腹探查,在不充盈膀胱的情况下,宫颈的显示率仅有46%,而充盈膀胱又会人为的延长宫颈长度,影响测量的准确性。经会阴测量,由于探头距离宫颈较远,约20%的孕妇不能清楚地显示宫颈内口。而经阴道测量既不需充盈膀胱且宫颈的显示率可达100%。

 

有人对871例孕妇于孕2429周行超声监测宫颈长度,并追踪其妊娠结局,发现随着随着宫颈管的缩短,早产的危险性将增加。据统计,在孕2428周,初产妇及经产妇的宫颈长度分别为(34.0±7.8)mm(36.1±8.4)mm2832周宫颈平均缩短1.5mm,通过宫颈长度预测早产的敏感度为70.2%,特异度为80.3%,阳性预测值3l%~67%,阴性预测值83%~97%。Guzman等对131例妊娠1528周的131例双胎妊娠妇女行阴道超声检查,结果发现妊娠l528周,宫颈长度≤2.0cm、宫颈漏斗宽度>1.4cm、宫颈漏斗长度>1.0cm、宫颈漏斗百分比>30%,宫颈指数>0.31是预测双胎妊娠32周前早产的最佳临界值。

 

对于超声测量宫颈孕周的选择,各研究者有所不同。但对于多胎妊娠孕妇,应尽量从孕中期起定期检测宫颈,以尽早给予预防。

 

2.2 生化指标 

2.2.1胎儿纤维连结蛋白(fFN)   24周后正常情况下阴道后穹窿分泌物中不应再检测到fFN直到分娩发动。其检测方法经济、简单,目前已有临床检验试剂盒可用,且适用于多胎妊娠。现普遍认为fFN预测早产不发生的可靠性要高于其预测早产发生的可能性,尤其是对有症状,7d以内发生早产者最有效的预测指标之一。fFN检测最大的受益者是具有高危因素的孕妇,阴性检测结果可缩短其住院观察时间,并可避免过度干预。因此,对于多胎妊娠有条件者推荐从孕24周起每2周行fFN检测。

 

Roman等对1996-2002年间就诊的117例孕妇进行研究,每23周取1次宫颈分泌物,从2232周或发生早产为止,有81例单胎、23例双胎、123胞胎、14胞胎。33.3%孕妇37周前发生早产,17.1%孕妇34周前早产,FFN单项指标预测23周内分娩的灵敏度50.0%、48.3%,特异度为90.0%、91.1%,阳性预测值为16.2%、28.6%,阴性预测值97.9%、96.0%,不同胎次的结果大致相同,34周前发生早产的预测fFN灵敏度为50%,特异度78.4%,阳性预测值33.3%,阴性预测值88.0%,证明在多胎妊娠等高危因素中fFN的预测价值。Ruiz等对48例双胎孕妇每周取宫颈-阴道分泌物进行fFN测定,结果发现2224FFN结果为阳性者预测早产的灵敏度76.80%,特异度58.3%,他们指出对双胎妊娠孕2428周测定fFN更具有预测价值。

 

2.2.2胰岛素样生长因子结合蛋白-l(IGFBP-1)   Erdemoglu等研究发现IGFBP-1预测早产的灵敏度、特异度和准确度为97%、97%、97%。目前IGFBP-1试纸条已面向临床,操作方便且无副反应。

 

2.2.3促肾上腺皮质激素释放素(CRH)和雌激素(E3)  孕妇血浆中CRH主要来源于胎盘和胎膜,当母儿处于应激状态,例如焦虑紧张、贫困、营养不良、丧偶、未婚妊娠、胎盘胎儿缺氧及妊娠期出血等时,上述因素可通过内分泌机制激活胎盘、胎膜及蜕膜细胞释放CRH,促进前列腺素合成,诱发早产。循环中CRH水平升高,可使胎儿。肾上腺皮质脱氢表雄酮合成增加,经胎盘和胎肝代谢后形成雌激素。有研究发现唾液E3水平≥2.1μgL是预测早产的标准值,用于阴性筛选的意义更大,但对此尚需做进一步研究。

 

2.2.4催乳素(PRL) 妊娠期间,PRL由蜕膜及母儿垂体合成,经胎膜进入羊膜腔,促进前列腺素的合成及胎肺的成熟。其含量于孕中期达到高峰。早产患者蜕膜.羊膜分离或羊膜亚临床损害、破裂时PRL自羊膜腔内漏出,宫颈阴道分泌物中PRL显著高于正常者,且浓度与检测至分娩时间间隔呈负相关。因其检测方便迅速,有一定临床使用价值,尤其适用于门诊病例的筛选。

 

2.2.5各种细胞因子及其相关产物  感染与早产有很强的相关性,感染时细菌内毒素刺激胎膜的炎症细胞,诱导细胞因子释放如:白介素1(IL-1),自介素6(IL-6),肿瘤坏死因子(TNF-ɑ)C-反应蛋白(CRP)等,它们通过刺激胎膜等组织生成前列腺素促进宫颈成熟扩张,引起宫缩,导致早产。目前认为IL-6是与早产相关性最强的细胞因子。Kishida等研究表明早产者羊水IL-6明显升高,IL-6≥240ngL预示着早产即将发生。IL-6IL-8FFN联合检验可提高预测早产的准确性。

 

加强双胎妊娠的孕期管理

 

3.1 超声早期诊断  目前超声检查已普遍应用,但多数初次检查时间仍较晚,在孕6周时超声即可发现2个及2个以上的胎囊,孕8周即能测得胎心搏动,故应强调于孕早期作超声检查,作出多胎妊娠的早期诊断,以便及时采取措施,积极预防早产的发生。

 

3.2 密切注意早产先兆  确诊双胎后要向孕妇及家属交待,孕期适当增加营养,避免劳累,增加休息,注意有无腹部紧张或发硬、腹痛、腰酸痛、阴道排液、分泌物增多等先兆早产症状,以便尽早就诊。

 

3.3 定期早产预测  多胎妊娠孕妇应提早产前检查并缩短其时间间隔,并定期行早产预测。从孕中期起定期超声检测宫颈结构,连续超声监测胎儿生长,了解胎儿情况,发现异常及时处理,有条件者从孕24周每隔2周行fFN检测,胎心监护了解胎心的变化同时对宫缩情况进行监测,谨防早产。于孕中晚期可适时住院管理。

 

多胎妊娠早产的治疗 

对于多胎妊娠早产,理想的治疗是从先兆早产开始。首要任务是抑制宫缩,延长孕周。若胎儿存活、无胎儿窘迫、胎膜未破,应设法抑制宫缩,尽可能使妊娠继续维持,若胎膜已破、宫缩不可抑制,早产已不能避免时,应尽力提高早产儿存活率。

 

4.1 抑制宫缩药物  使用官缩抑制剂能延长妊娠4872h以上,为促使胎肺成熟提供了宝贵时机。宫缩抑制剂的使用,不但要考虑其有效性,也要注意其安全性。

 

4.1.1 β2-肾上腺素受体激动剂 β2-肾上腺素受体激动剂是目前应用最广泛的宫缩抑制剂。因为肾上腺素β受体存在于多个器官系统,这些药物可引起许多系统的副反应。在母体,其心血管副作用突出,最严重的副反应之一是肺水肿,其发生率难以量化,可以高达9%,特别是在双胎妊娠中,随着妊娠期肾素.血管紧张素.醛固酮系统的活化和水、钠重吸收增加,孕妇变得易于发生肺水肿,与多胎妊娠相关的因素都使患者有了更大的风险。因此,需要密切监测孕妇。在应用利托君的过程中英国皇家妇产科医院(RCOG)推荐15min监测1次孕妇的血压、脉搏,4h进行一次肺部听诊、指尖血糖检查,记录24h出入量,24h进行1次尿常规、血常规及电解质的检测,并尽量避免长期用药,减轻孕妇及胎儿负担。在多胎妊娠患者用药期间更应谨慎。因对与使用B一肾上腺素受体激动剂相关可能的心血管副反应越来越受到关注,在世界范围内的使用逐渐减少。

 

4.1.2硫酸镁 硫酸镁至今仍是广泛应用的宫缩抑制药。由于硫酸镁的治疗剂量接近甚至超过中毒剂量,应用时应注意呼吸(每分钟不少于16),膝反射存在,尿量每小时不少于25mLElliott的回顾性研究认为硫酸镁是有效的,并且抑制子宫收缩的效果与宫颈扩张程度有关,但至今收集的有关硫酸镁应用的证据经常是不连续和不可靠的。David等认为由于硫酸镁与其他药物相比无明显疗效,且对孕妇及新生儿副反应较大,呼吁停止应用于抗早产的临床治疗及研究,改用钙离子通道阻滞剂,但还有待于进一步研究。硫酸镁对新生儿副反应较大,在欧洲很少应用,不推荐应用于抑制宫缩。

 

4.1.3缩宫素拮抗剂 缩宫素拮抗剂通过抑制缩宫素的宫缩作用达到抗早产的目的。目前缩宫素拮抗剂阿托西班是欧洲药物总署批准用于治疗早产的惟一具有子宫特异性的宫缩抑制剂。Oliver等通过20例临床试验证明在1824周的早产孕妇中使用阿托西班可平均延长孕周15.6周。笔者等20032007年应用阿托西班对使用利托君后子宫收缩仍不能被抑制或出现不良反应的患者进行挽救治疗,共47疗程,孕周为2432周,结果30%子宫收缩完全抑制,36%子宫收缩明显抑制,阿托西班48h未分娩为77%,7d未分娩为60%。仅1例出现短暂的轻微恶心和呕吐反应,未有因不良反应而停药的情况。阿托西班的疗效至少与传统的宫缩抑制剂相当,由于其独特的作用方式,在副反应方面它有显著的优越性。因而,在临床上应用前景更优,特别是可供伴有心脏病和多胎妊娠的孕妇使用。该药长期使用对孕妇和胎儿均很安全,耐受性良好。

 

4.1.4钙离子通道阻滞剂  代表药物有硝苯地平和尼卡地平。不良反应包括:头晕、头昏眼花、头痛、潮红、恶心和一过性低血压,以及严重的孕妇心肺并发症。不能将硫酸镁与硝苯地平同时应用,有报道可能会出现症状性的低钙血症、神经肌肉阻滞和心脏毒性,甚至孕妇死亡。近年来有关使用硝苯地平的胎儿和孕妇不良事件的报道不断增加,尤其是在双胎妊娠中。系统的文献分析显示这些研究的选题和方法可能存在问题,因而这种研究不应用于指导实践。但其用药方案尚无定论,需进一步研究,安全性也尚待进一步审查。

 

4.1.5其它  前列腺素合成酶抑制剂在欧洲被认为是治疗早产的二线药物,特异性针对COX-2的前列腺素合成酶抑制剂正在探索中,预期这类药物在减少胎儿副反应方面有一定的优势。一氧化氮供体因该领域的研究基本处于实验阶段,极少应用于临床,对于如何合理用药尚不明确。

 

4.2 宫颈环扎术  对于具有明确宫颈损伤史、妊娠中晚期反复自然流产史,孕前证实宫颈机能不全或者本次妊娠早产时无痛性宫颈扩张、羊膜囊突出患者,可行宫颈环扎术预防早产。术后卧床休息,必要时至足月,定期行阴道分泌物检测预防感染,常规予宫缩抑制剂抑制宫缩。

 

4.3 控制感染  绒毛膜羊膜感染为早产及胎膜早破的重要原因,感染来源主要来自宫颈、阴道的分泌物,应用抗生素治疗早产效果是肯定的,因此,对于多胎妊娠孕妇推荐常规行阴道分泌物病原体检测及药敏,以指导临床用药。对于胎膜早破12h以上者常规预防性应用抗生素,一般选用对胎儿毒性小的药物如青霉素或氨苄青霉素。对于胎膜完整者若无感染表现并不推荐常规使用抗生素。

 

4.4 促胎肺成熟  导致早产新生儿死亡的最主要原因是肺发育不全导致的呼吸窘迫综合征(RDS)

 

4.4.1糖皮质激素  糖皮质激素通过间接刺激肺表面活性物质的合成降低新生儿RDS的发生。Bridgette等对糖皮质激素预防RDS的诊断明确的有对照组的各项统计完整文献做了荟萃分析,结论能明显降低早产儿出生后呼吸窘迫综合征、新生儿死亡率和颅内出血的发生。常用的治疗方案为倍他米松12mg肌注,每日1次,共2d,紧急情况下可12mg肌注每Et 2次,使用ld;地塞米松6mg肌注,每日2次,共2d,也可在行羊膜腔穿刺时羊膜腔注射10mg。虽然没有具体文献分析,但国外普遍认为倍他米松对改善胎动及胎心变异似乎要优于地塞米松。一个疗程的激素与每周重复使用激素,新生儿的患病率并无差别,大剂量可能会引起母体的感染、高血糖、肺水肿和肾上腺功能抑制等,因此一般不推荐重复用药。

 

4.4.2肺表面活性物质 当早产不可避免,预防性使用表面活性物质可减少新生儿RDS的发生。笔者等在羊膜腔内注射肺表面活性物质,预防新生儿呼吸窘迫综合征的临床效果及其安全性分析,结果显示羊膜腔内注射肺表面活性物质可显著地降低早产儿NRDS的发生率和CPAP的使用率,缩短住院时间,且研究组孕妇和新生儿均未发现肺表面活性物质所导致的并发症及不良后果。

 

4.5 早产儿的处理 多胎早产儿因其出生孕周小、体重低,易出现RDS、脑室出血、坏死性小肠结肠炎和高胆红素血症等并发症,病死率较高。因此当早产不可避免时,应做好新生儿复苏及对早产儿监护和治疗的准备,应有新生儿科及麻醉科医师到场,出生后即可对新生儿行Apgar评分和胎龄评估,及时处理新生儿窒息。