PCOS

【专家简介】刘会玲，女，妇产科主任医师，甘肃省人民医院妇产科副主任、西院区副院长、妇产科主任，天津医科大学临床医学博士，甘肃省中医药大学硕士生导师，甘肃省医师协会妇产科分会副会长兼候任会长，中华医学会妇科肿瘤分会青年委员，中国医师协会微无创妇科肿瘤专委会委员，妇幼健康研究会更年期委员会委员，中国老年医学会妇科分会内分泌学组成员，甘肃省妇产科医疗质量控制中心组成员。


一、肥胖


1.肥胖的定义

肥胖是由遗传和环境因素决定的一种复杂表型。根据2000年WHO“亚太地区肥胖及其治疗的新定义”，亚洲成年人可分为：（1）体质量过低：BMI＜18.5 kg/m2；（2）正常：BMI为 18.5～22.9 kg/m2；（3）超重：BMI≥23.0 kg/m2；（4）肥胖前期：BMI为23.0～24.9 kg/m2；（5）Ⅰ度肥胖：BMI为25.0～29.9 kg/m2；（6）Ⅱ度肥胖：BMI≥30.0 kg/m2。

 

2.肥胖的分类

（1）单纯性肥胖：单纯性肥胖中肥胖是临床上的主要表现，无明显神经、内分泌系统形态和功能改变，但伴有脂肪、糖代谢调节过程障碍。此类肥胖最为常见，约占95%。①体质性肥胖：是由于脂肪细胞增生所致，与25岁以前营养过度有关。多半有家族性遗传历史。在胎儿期第30周至出生后1岁半，脂肪细胞有一极为活跃的增殖期，称“敏感期”。在此期如果营养过度，就可导致脂肪细胞增多。故儿童期特别是10岁以内，保持正常体重甚为重要。②营养性肥胖：亦称获得性（外源性）肥胖，多由20～25岁以后营养过度引起。本类型肥胖主要是脂肪细胞肥大和脂肪细胞增生所致。体质性肥胖，也可再发生获得性肥胖，而成为混合型。（2）继发性肥胖：较为少见。常见原因有：①肾上腺皮质功能亢进，皮质醇增多症；②胰岛素分泌过多，脂肪分解减少导致肥胖；③脑性肥胖病，垂体性病因，垂体前叶分泌过多生长激素；④甲状腺功能减退症状导致的肥胖；⑤药源性疾病，服用肾上腺气质激素类药物，服用一段时间药物后出现的肥胖，患过敏性疾病、类风湿、过敏长期服用激素；⑥肝炎后肥胖。

 

3.肥胖与月经的关系

BMI为20～25 kg/m2时，异常月经周期的发生率最低；BMI＞25 kg/m2时，随着BMI的增加，异常月经周期的发生率逐渐增高；与BMI显著相关的异常月经周期为月经稀发（周期＞35 d）和不规律月经（近1年的周期之间的变化＞7 d）。

 

4.肥胖导致月经异常的机制

肥胖导致月经异常的机制主要为：胰岛素抵抗（IR）、高雄激素血症以及GnRH-LH轴的改变。青春期的肥胖女性较对照组有更快的促黄体生成素（LH）脉冲频率。排卵后GnRH脉冲频率的减慢主要是通过孕酮的负反馈。绝大多数肥胖女性的快速LH脉冲频率导致GnRH对孕激素负反馈作用的反应性降低，血清LH/FSH比值增加，最终导致卵泡发育不良和无排卵，从而导致异常月经周期。

 

5.减重策略

安排健康的饮食计划，合理进行体育运动，并对行为进行干预。

 

（1）饮食控制：2016年中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识推荐了三种减重膳食：限制能量平衡膳食（CRD）、高蛋白膳食模式和轻断食膳食模式。①超重/肥胖的PCOS患者减轻体重，可改善其生殖功能和代谢紊乱，对于有妊娠要求者，首先推荐其减轻体重。②在减轻体重时，应以CRD为首选方案。③限制能量摄入基础上的高蛋白/低碳水化合物饮食（蛋白质30%、碳水化合物40%、脂30%、MHCD）和低蛋白/高碳水化合物饮食（蛋白质15%、碳水化合物55%、脂肪30%、CHCD），均能降低体重和雄激素水平，前者可增加胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗。④综合管理，如个体化方案、密切随访、医师监督以及社会支持，都能促进体重达标与维持。

 

（2）运动治疗：2016中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识针对运动治疗还做了如下推荐：①采用有氧运动结合抗阻抗运动的模式预防与治疗超重/肥胖。②与单纯饮食或运动相比，饮食结合运动的减重交过更加显著；③针对儿童减肥，采用饮食结合运动短期和长期干预能达到减重的代谢改善的效果；④针对孕期体重管理，饮食或结合运动干预是有效的干预模式。

 

二、胰岛素抵抗

 

1. 代谢综合征（MS）

PCOS发病原因尚未知，遗传因素与PCOS发生风险有关。胰岛素抵抗是PCOS重要的病理基础，发病机制概括来说是由于持续性的无排卵和代谢功能异常紊乱，存在的主要问题有高雄激素血症和胰岛素抵抗。近几年权威学术团体发表的共识或指南均强调PCOS的代谢异常（胰岛素抵抗、代谢综合征、心血管疾病），有学者建议多囊卵巢综合征改名为“代谢生殖异常综合征（MRS）”。

 

代谢综合征（MS）是一组以肥胖、高血糖（糖尿病或糖调节受损）、血脂异常[高三酰甘油血症和（或）低高密度脂蛋白胆固醇血症]以及高血压等聚集发病、严重影响机体健康的临床征候群，是一组在待协商相互关联的危险因素的组合，这些因素直接促进了动脉粥样硬化性血管疾病的发生，也增加了发生2型糖尿病的风险。

 

代谢综合征的中国诊断标准： 2013年版《中国2型糖尿病防治指南》对代谢综合征的组分量化指标进行了修订。具备以下五项中的三项或更多项即可诊断为MS：（1）腹型肥胖：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm。（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已确诊为糖尿病并治疗者。（3）高血压：血压≥130/85 mmHg及（或）已确诊为高血压并治疗者。（4）空腹三酰甘油≥1.7 mmol/L。（5）空腹高密度脂蛋白胆固醇＜1.04 mmol/L。

 

MS的主要病因和机制：肥胖和脂肪族孩子功能异常：腹型肥胖和“脂毒性”的作用；胰岛素抵抗IR；多种介导MS具体成分的独立因子（如来源肝、血管和免疫的分子）组合；由于肥胖和IR密切相关，区别两者的因果关系困难，故认为MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其疾病病因。因此提出肥胖是MS的始动因素，而IR是MS的中心环节。

 

2.胰岛素抵抗的定义

胰岛素抵抗（IR）是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常预计水平。表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱；外周组织尤其是肌肉、脂肪组织胰岛素街道的葡萄糖摄取减少及代谢损害（部位：肝脏、肌肉、脂肪。正常人IR发生率为25%，IGT患者IR发生率为75%，糖尿病患者IR发生率为85%。）

 

3.胰岛素抵抗的诊断

胰岛素抵抗在PCOS妇女中很常见（高达50%）。但鹿特丹标准并未把胰岛素抵抗列为PCOS的诊断标准，这是由于以下三大理由：（1）PCOS妇女中所报道的胰岛素抵抗的发生率，因所使用试验的敏感性和特异性的不同以及PCOS的异质性而不同。（2）缺乏标准的全球性的胰岛素分析。（3）目前尚未在普通人群中探查胰岛素抵抗的临床试验。公认的评估胰岛素抵抗的最佳方法是正常血糖钳夹试验，但该方法操作复杂，患者依从性差，因此只适用于小样本的科学研究，不适合临床应用。

 

空腹胰岛素（FINS）：空腹高胰岛素血症是胰岛素抵抗的标志，在非人群中，空腹胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数，它与正常血糖钳夹技术测定的M值密切相关，相关系数为0.7～0.8。内科将FINS水平高于15 mIU/L判为胰岛素抵抗。部分患者空腹胰岛素正常，但OGTT各时间点的胰岛素数值中，如果30 min胰岛素分泌峰后移，且180 min不能回落至正常，也可判断为胰岛素抵抗。应用稳态模型（HOMA）评估患者的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹胰岛素（mU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。HOMA-IR≥2.8视为IR。

 

采用正常血糖胰岛素钳夹技术的直接胰岛素敏感性测定法，是评估胰岛素抵抗的金标准，但不适于大样本研究。FINS及HOMA-IR是用于评估胰岛素抵抗的简易指标。值得注意的是，胰岛素浓度测定的变异远远大于血糖测定。因此，以上方法评估IR的关键是胰岛素测定的准确性，建议简历自己实验室的正常值。此外，胰岛素的测定方法不同，所得的数值不同，如化学发光法测定值低于放免测定值。因此，一致的测定药盒和质量控制以及一致的测定方法对胰岛素测定的标准化无疑是重要的。


4.胰岛素抵抗的治疗

胰岛素抵抗及代谢综合征的治疗展望：（1）饮食、运动及减肥；（2）药物改善胰岛素敏感性；（3）针对各个代谢组分的治疗；（4）维生素E等抗氧化治疗；（5）阿司匹林等抗炎治疗。

 

三、二甲双胍的应用

 

二甲双胍已被充分证明能够预防和延缓2型糖尿病的发生。《二甲双胍临床应用专家共识（2016版）》与2014年版最大的区别是将二甲双胍的地位从2型糖尿病首选药物调整为首选和全程药物。二甲双胍应用范围广阔，有糖尿病、超重和肥胖、脂代谢异常、多囊卵巢综合征、肿瘤、心血管保护等。

 

二甲双胍的正确使用：（1）二甲双胍的疗效呈现剂量依赖小颖，药物最小推荐剂量是500 mg/d，最佳有效剂量是2000 mg/d，最大推荐剂量是2550 mg/d。为预防胃肠不适等药物不良反应的发生，可以小剂量起始，逐渐增加到合适剂量。（2）二甲双胍能够抑制食欲、改善高胰岛素血症、增加瘦素敏感性，可以有效减轻体重，尤其适用于合并超重和肥胖的糖尿病患者。体重并不是使用二甲双胍的决定因素，对于体重正常的2型糖尿病患者，二甲双胍同样能否发挥良好的降糖作用。（3）可用于治疗脂代谢异常。（4）可用于心血管的保护。（5）可用于多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗：二甲双胍已被广泛用于PCOS的治疗，具有改善多毛症状、使月经规律、诱导排卵等作用。国外相关指南已将二甲双胍列为青少年PCOS患者单药或联合治疗的一线用药。二甲双胍在妊娠期用药分级中为B类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险，在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势，但一旦治疗过程中发现妊娠应给予停药。（6）造影检查：为防止肾脏短期负荷过重，避免二甲双胍蓄积，有关指南曾建议在使用造影剂前暂停二甲双胍。《共识》指出，造影前2 d停用二甲双胍仅适用于肾功能异常的患者；对于肾功能正常的糖尿病患者，造影前无需停药，但建议在造影检查后停药2～3 d，复查肾功能正常后再继续用药。

 

四、奥利司他的应用

 

奥利司他是目前全球位置的OTC减肥药，是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，直接阻断人体与食物中脂肪的吸收，可用于肥胖症或体重超重患者（体质指数≥24）的治疗。

 

肥胖PCOS患者的一线治疗是减重，当生活方式干预减重效果不理想时，可选择药物治疗，奥利司他结合低热量饮食和适当运动，可以显著减轻肥胖型PCOS患者的体重，安全有效，调节糖脂代谢紊乱，改善生殖功能，有很大的临床应用前景，国内外指南一致推荐。

 

2018多囊卵巢综合征中国诊疗指南指出，有代谢异常的PCOS患者，调整生活方式、减少体脂的治疗是肥胖PCOS患者的基础治疗方案。基础治疗控制不好的肥胖患者可以选择奥利司他口服治疗以减少脂肪吸收。

 

2016美国临床内分泌协会肥胖临床指南也指出，PCOS且超重或肥胖的女性应考虑使用奥利司他、二甲双胍、利拉鲁肽，三者单独或组合使用，这些药物可以降低体重改善PCOS时的胰岛素抵抗，葡萄糖耐受，血脂异常和高雄激素血症及无排卵症状。

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是PCOS患者最常见的肝损伤，且其发生于胰岛素抵抗、肥胖、代谢异常密切相关，肥胖PCOS患者应重视NAFLD的诊治。Meta分析证实，奥利司他疗效确切。

 

五、PCOS的治疗

 

与糖尿病、高血压等慢性疾病一样，PCOS无法根治。PCOS是一种持续患者一生的疾病，最有效的手段就是控制和管理。2018多囊卵巢综合征中国诊疗指南提出：

 

（1）生活方式干预：①饮食控制：坚持低热量饮食调整主要的营养成分。②运动：应予个体化方案。③行为干预：强调临床医师、心理医师、护士、营养学家等团队的指导和监督。

 

（2）调整月经周期：可选择用孕激素，最好保证3个月内行经1次，保护子宫内膜，降低子宫内膜癌风险。短效复方口服避孕药（COC）可作为育龄期无生育要求的PCOS患者的首选，3～6个周期后可停药观察，症状复发后可再用药（如无生育要求，育龄期推荐持续使用）。

 

（3）高雄激素的治疗：缓解高雄激素症状是治疗的主要目的。个体化治疗因人而异，对于暂没有生育要求的年轻女性患者，可用达英-35调整月经，其中的醋酸环丙孕酮能够减少雄激素的合成，并在靶器官和雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用，故而也可改善痤疮、多毛等雄激素过高的临床表现，治疗痤疮，一般用药3～6个月可见效；如为治疗性毛过多，服药至少需要6个月才显效。螺内酯适用于COC治疗效果不佳、有COC紧急或不能耐受COC的高雄激素患者。推荐剂量为100 mg/d，至少使用6个月才见效。但大剂量使用时，需注意高钾血症，建议定期复查血钾。

 

（4）诱导排卵：适用于有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的PCOS患者，用药前应排除其他导致不孕的因素和不宜妊娠的疾病。克罗米芬（CC）为PCOS诱导排卵的传统一线用药；来曲唑可作为PCOS诱导排卵的一线用药，并可用于CC抵抗或失败患者的治疗；促性腺激素可作为CC或来曲唑的配合用药，也可作为二线治疗，适用于CC抵抗和（或）失败的无排卵不孕患者。