抗磷脂综合征的围产期抗凝治疗

作者:黄淑晖、刘淮 单位: 来源:中国实用妇科与产科杂志 编者:
2017-8-2 阅读

产科抗磷脂综合征(APS)与各种产科并发症有关,包括复发性流产(RSA)、早产、死产、胎死宫内、胎儿生长受限(FGR)、子痫前期(PE)等。APS引起病理妊娠的机制与其导致血管病变及形成血栓有关,血清中高滴度的抗磷脂抗体(APA)介导的血栓形成和炎症可能导致了产科并发症的发生。目前围产期APS公认的有效治疗方法即抗凝治疗,研究证明低剂量阿司匹林(LDA)和低分子肝素(LMWH)能有效改善APS妊娠结局。
 
1定义
        
APS是一种以弥漫性动静脉血栓、病理妊娠和持续APA阳性为主要特征的自身免疫性疾病,又称Hughes综合征。其诊断依据文献[1]2006年Sapporo分类标准。APA包含三种抗体:抗心磷脂抗体(ACA)、狼疮抗凝物(LA)和抗β2糖蛋白1抗体(anti-β2 GPⅠ),要求至少其中一种抗体在12周之内持续的中或高滴度阳性[2]。
        
产科抗磷脂抗体综合征(obstetric antiphospholipid syndrome,OAPS)是抗磷脂抗体综合征的一种,与各种产科并发症有关,包括:(1)至少1次无法解释的大于10周以上的胎儿死亡,产前超声检查或产后检查胎儿形态正常。(2)至少1次外表正常的,由于重度子痫前期、子痫、或胎盘功能不全导致的34周之前的早产。(3)至少3次无法解释的复发性流产(小于10周),排除母体解剖、激素以及父母双方的染色体异常[3-4]。


2妊娠合并抗磷脂综合征病理生理
        
妊娠合并APS妇女的机体处于血栓前状态(PTS),其凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍,机体呈持续高凝状态,选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成,微循环障碍,引起胎盘灌注量的下降,进而引起胎盘组织缺血性损害,导致绒毛梗死及蜕膜血管纤维素样坏死,阻碍胎儿和母体间的物质交换,从而促使流产、早产、FGR、PE等一系列病理妊娠的发生[5]。
 
3妊娠合并抗磷脂综合征发病机制及临床表现
        
妊娠期APS的临床表现包括RSA、早产、死产、死胎、FGR、子痫前期(PE)、胎儿窘迫、胎盘早剥等,在APS孕妇中发生率为10%~20%[4-6]。
        
目前证据显示,APS引起病理妊娠的机制与其导致血管病变及血栓形成有关[7]。血清中高滴度的APA介导的血栓形成和炎症可能促使了产科并发症的发生。既往有血栓栓塞史APA阳性患者,妊娠后流产及血栓栓塞复发风险增加。RSA患者APA检出率为26.4%,9.6%的妇女存在持续的LA阳性,3.3%和2.2%的妇女存在ACA IgG和IgM[8]。中等到高度升高的APA水平还与PE(特别是早发型子痫前期)、FGR、早产发生风险增加有关[6]。在曾经患PE或FGR的患者中,APA升高的达50%,而正常孕妇仅升高7%[4]。LA阳性表达的患者胎盘组织中,血栓形成、炎性细胞渗出,特别是巨噬细胞渗出增加[4]。APA可从多个方面作用导致病理妊娠发生。与补体激活,减少膜联蛋白V表达和胎盘组织损伤有关。一些动物实验报道补体系统是APA相关的妊娠流产和FGR关键的中介物[4]。


4抗磷脂综合征的围产期抗凝治疗
        
APS的治疗主要是对症治疗、防止再次发生血栓和病理妊娠。围产期APS公认的有效治疗方法即抗凝治疗。激素、免疫抑制剂等不作为围产期APS的常规治疗。


4.1APS的妊娠期抗凝药物种类    


目前对于围产期APS抗凝治疗包括使用阿司匹林(aspirin)、肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)。阿司匹林、UFH和LMWH能有效的预防妊娠相关的静脉血栓(VTE)和APS妇女流产、PE、FGR和早产等风险[9]。


4.1.1阿司匹林(aspirin)   


小剂量阿司匹林可有效地改善局部微循环,降低RSA、PE及胎盘功能不全相关的妊娠并发症的发生[10-11]。专家建议:(1)APA 阳性但不伴有血栓史、自发性流产史、子痫前期导致的早产史及胎盘功能不全史的患者,建议整个孕期应用低剂量阿司匹林。(2)APS患者不伴有血栓史,但伴有胚胎停育史、RSA或其他APS 相关的产科并发症,建议整个孕期应用低剂量阿司匹林,并在孕期及产后6 周加用预防剂量的肝素或者LMWH。(3)APS患者合并有血栓史,建议整个孕期应用低剂量阿司匹林,并在孕期及产后6周加用治疗剂量的UFH或者LMWH,产后也可选用华法林[12-13]。阿司匹林安全剂量为60~150 mg/d,常用剂量为75~100 mg/d,大于150 mg/d,出血风险将增加[14]。用药期间监测凝血功能、血小板。副反应包括消化不良,恶心,呕吐。因本药能通过胎盘,12周以前用药有引起胎儿先心病的危险,分娩前用药有致新生儿出血的危险。


4.1.2UFH    


UFH不通过胎盘,对胎儿安全无致畸作用。Dodd等[15]总结了肝素在高风险孕妇中作用的研究,发现肝素能有效地降低围产儿死亡率(RR 0.40;95%CI 0.20~0.78)、34周前的早产率(RR 0.46;95%CI 0.29~0.73)、低出生体重儿发生率(RR 0.41;95%CI 0.27~0.61)。一般使用小剂量(12.5~25 mg/d),短疗程;肌肉注射易引起局部血肿;不良反应主要是出血、骨质疏松和血小板减少。


4.1.3LMWH    


LMWH与UFH相比,出血、血小板减少、骨质疏松等副反应明显减少,且半衰期长,作用持久,安全性能好,因此逐渐取代UFH。LMWH可抗凝、抗血栓、增强纤溶活性、改善子宫胎盘循环,从而改善围产儿预后。研究表明LMWH对于APA阳性的RSA患者治疗效果良好,能显著改善妊娠结局[16-17]。848例既往患有胎盘介导的妊娠并发症孕妇接受LMWH治疗后,妊娠期血管病变(GVCs)发生风险降低0.52%(95%CI:0.32~0.86)[18]。16周之前给予LMWH能减少高风险孕妇PE和FGR的发生率[12],其机制可能是给予LMWH治疗后胎盘血流灌注因血流阻力降低而增加,供给胎儿的营养物质相应增加,从而达到促进胎儿生长的目的[19]。有专家建议对没有血栓病史的APS孕妇采用LMWH预防方案,对有血栓病史的APS孕妇采用调节剂量的LMWH预防方案[20]。LMWH的预防剂量一般为:达肝素钠:2500~5000 U/d,依诺肝素40 mg/d;治疗剂量根据体重用药:达肝素钠200 U/kg,皮下注射1~2次/d,依诺肝素1 mg/kg,皮下注射12 h1次或1.5 mg/kg皮下注射24 h1次[21]。LMWH对于孕妇安全有效,对胎儿无致畸作用,最主要的不良反应是出血,但一般是在应用剂量较大或静脉注射时发生,妊娠期皮下注射常规剂量的LMWH不增加出血危险[22]。


4.1.4华法林    


华法林可通过胎盘,引起胎儿发育障碍和畸形及胎儿出血。一般认为在妊娠的头6周使用对胎儿安全,但在6~12周有发生华法林胚胎病的可能,包括鼻发育不良和(或)点彩样骨骼及神经系统发育异常,前者发生在妊娠前3个月,而神经系统发育异常可以发生在整个妊娠期[20]。因此对于需要长期抗凝治疗的妊娠妇女,推荐使用UFH或者LMWH代替华法林治疗[23]。


4.2APS的妊娠期抗凝治疗方案   


持续抗磷脂抗体阳性增加孕期及产褥期静脉血栓的发生风险,对于需要可能在妊娠期抗凝治疗的APS孕妇应于孕前进行评估,接受抗凝治疗的妇女在妊娠后应继续进行抗凝治疗,并根据孕期的情况适当调整治疗方案和剂量,并持续至整个妊娠期及产后6~12周。
        
Schreiber等[4]推荐(1)对于APA阳性,首次妊娠或前次妊娠孕妇,是否使用抗凝治疗仍有争议,部分学者建议密切监测胎儿和母体,使用或不使用阿司匹林(个人建议)。(2)对于既往出现复发性流产,没有血栓形成的患者,可采用小剂量阿司匹林联合或不联合LMWH(基于低质量的随机对照试验)。(3)对于既往有死胎或子痫前期或胎盘功能不全相关并发症的孕妇,可采用小剂量阿司匹林联合LMWH治疗(基于低质量的随机对照试验)。(4)对于有血栓性APS病史的孕妇,建议采用小剂量阿司匹林和(或)治疗剂量的LMWH(尚无可靠的研究)。(5)而对于所有APA阳性孕妇产褥期,均建议至少在产后1周使用肝素预防血栓(基于病例对照和队列研究)。
        
我国专家推荐(1)无血栓史,有复发性流产史,从计划妊娠开始单用小剂量阿司匹林,或LMWH(预防剂量)。(2)无血栓史,妊娠10周以上胎死宫内史或重度子痫前期或胎盘功能不全所致妊娠34 周以内的早产史患者:小剂量阿司匹林,同时加用LMWH(预防剂量)。(3)有血栓史:为取得更好的抗凝效果,一般计划妊娠前口服华法林,妊娠后小剂量阿司匹林,同时加用LMWH(治疗剂量)[24-25]。阿司匹林一般和LMWH联合应用。但许多报道指出联合用药的临床效果与单独应用LMWH 相比并无明显改善。临产后一般停用抗凝治疗。
        
目前没有在妊娠期使用口服抗凝剂(DOACs)的数据。动物研究和人类胎盘模型证明DOACs能通过胎盘,能引起母体出血和显著增加胎儿毒性以及胎儿低出生体重,并且可通过乳汁排泄,因此,妊娠期和哺乳期不推荐使用[4,26]。


4.3 抗凝治疗在产后的应用    


产褥早期产妇血液仍处于高凝状态,血栓形成风险增加。研究表明:产褥期发生血栓性疾病的风险增加,为妊娠期的2.5倍,其中80%为静脉血栓性疾病,其发病率为0.49%~1.72%[21]。剖宫产术后发生静脉血栓的风险比阴道分娩更高。预防性应用抗凝剂可减少产褥期血栓栓塞的发病率。LMWH抗凝作用较弱,抗血栓作用较强,可避免出血,且不必经常进行凝血功能检测,一般作为产褥期血栓形成和血栓栓塞的治疗和预防的首选。
        
尽管在妊娠期和产褥期静脉血栓的风险增加,大多数孕妇仍不需要预防性抗凝治疗。对有APS,心脏人工瓣膜置换术后,妊娠期高血压疾病,妊娠合并系统性红斑狼疮等高危孕产妇,可考虑使用抗凝治疗。剖宫产术后是否进行抗凝治疗,需根据患者存在的危险因素,进行临床评估。不存在高危因素的单纯性剖宫产患者建议其早期活动,但并不建议预防性用药。对发生静脉血栓风险极大并且有多种高危因素,且在产褥期风险持续存在的患者建议同时使用LMWH和弹力袜及早期下床活动,出院后继续使用LMWH直至分娩后6~12周[21]。
        
在妊娠前使用了抗凝治疗的APS血栓患者中,妊娠后仍需要使用阿司匹林并加用LMWH,在妊娠前没有接受任何抗凝药物的APS血栓患者,在妊娠后整个妊娠期间需要接受预防剂量的LMWH,根据孕期的情况适当调整治疗方案和剂量,并持续至产后6~12周[27]。但产后恢复抗凝治疗的最佳时间尚不清楚。一个合理的减少出血并发症的方案是阴道分娩后4~6 h或剖宫产术后6~12 h恢复使用UFH或LMWH[21]。
        
总之,APS是一组自身免疫性疾病,产科APS的临床表现包括RSA和PE、FGR等。抗凝治疗是目前针对围产期APS有效的防治措施。目前有比较多的研究证明小剂量LDA和LMWH在改善APS妊娠结局中的作用,进一步探索和规范小剂量阿司匹林、LMWH在围产期APS中的应用,将推动围产医学领域APS的诊疗发展。


参考文献:略

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