【2017·岁末巨献】张建平教授:盘点2017年产科学术热点与指南共识,分享复发性流产的诊治经验与体会

作者:张建平 教授 单位:中山大学孙逸仙纪念医院 来源:妇产科在线 编者:
2018-2-10 阅读

复发性流产

【专家简介】张建平,教授,主任医师,博士生导师,中山大学孙逸仙纪念医院妇产科副主任、产科主任,兼任世界中医药学会联合会围产医学专业委员会会长、中华妇产科学会产科学组成员、中华妇产科学会妊娠期高血压疾病学组副组长、中国优生科学学会常务理事、广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员、广东省医师协会围产医学会副主任委员、广东省助产协会副会长、广东省医学会围产医学分会早产及流产学组组长等。主要研究领域为生殖免疫学和围产医学,尤其致力于复发性流产、试管婴儿多次失败及不明原因不孕的研究和诊疗工作。


1.2017年产科领域学术热点及新推出的指南和识


2017年,国内外在产科领域共推出指南或者达成共识达86个,包括《2017 昆士兰产科与新生儿临床指南:新生儿黄疸》、《加拿大妇产科医师学会<妊娠期单纯疱疹病毒的管理指南>2017版解读》、《非免疫性胎儿水肿临床指南》、《2017 WHO指南:保护,促进并支持母乳喂养》、《RhD抗原阴性孕产妇血液安全管理专家共识》、《2017 ACOG委员会意见:妊娠期戒烟-临时更新(No.721)》等,是学术领域丰收的一年。产科的疑难病、危重病仍然是学术的热点:比如子痫前期、前置胎盘、产后出血、早产、复发性流产等。随着二胎放开,高龄孕妇的孕产期保健,疤痕子宫,凶险性前置胎盘,胎盘植入,促进自然分娩降低剖宫产率也是2017年的热点话题。

  

2.我国复发性流产的发病现状


3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产,大多数专家认为,连续发生2次流产后再次出现流产的风险与3次者相近,因此流产两次后即应重视并予评估给予治疗。目前临床流产发病率约为15-25%,而复发的风险随着流产次数增加而上升,如既往曾有3次以上流产史的患者再次妊娠丢失率约为40%,因此严重损害患者的生殖及心理健康。


3.我国复发性流产的诊治策略与进展


复发性流产的病因十分复杂,主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等,但是仍有50%以上病因不明,称为不明原因复发性自然流产。由于复发性流产病因复杂多样且缺乏特异性临床表现,必须针对上述病因行多方面的检查,并针对各种病因进行相应的治疗。而治疗所采用的药物也存在多样化,包括一般保胎药物,淋巴细胞免疫治疗(LIT治疗),静脉注射免疫球蛋白以及低分子肝素或低分子肝素联合阿司匹林等治疗。但是目前国内外对早期复发性流产的研究乃至临床诊治仍不全面,往往缺乏有效的临床路径规范。在2016年中华医学会产科学组专家共同商讨,由本人执笔制定了复发性流产的专家诊治共识,给广大临床工作者对复发性流产的诊治提供了一个重要的参考依据。

目前对复发性流产的研究热点仍集中以下领域:包括母胎免疫耐受异常的研究、 风湿性疾病与复发性流产关系的研究、抗磷脂综合征与复发性流产之间关系的研究、内分泌异常与复发性流产的关系的研究。复发性流产临床路径的制定,对复发性流产的综合诊治也是目前的新理念。

 

4.低分子肝素在复发性流产中的治疗体会


低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)是1980年间发现的一种对凝血因子Xa有高亲和力灭活的短片段肝素分子。与普通肝素相比,副作用发生率低,在高凝类产科并发症中普遍使用。低分子肝素适用于妊娠合并血栓前状态( prethrombotic state, PTS)。PTS 指先天性和/或后天性引起止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的病理过程,易导致血栓形成等多种血液学变化。先天性多为凝血和纤溶有关基因突变所致,后天性主要是抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidsyndrome, APS)、以及各种引起血液高凝状态的疾病。产科PTS常见于多种疾病:复发性流产、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、死胎等。


(1)使用方法:目前国际上较为认可的LMWH的使用剂量有预防量和治疗量两种。在复发性流产治疗中,如果无近期血管栓塞表现或相关病史的患者,推荐使用预防量,而有近期血管栓塞表现或相关病史的患者则提倡使用治疗量。商品化的各类LMWH预防用量提倡1次/日,治疗量提倡2次/日。LMWH的使用提倡从早孕期开始。一般是在血β-HCG诊断妊娠或者B超确定宫内妊娠后开始用药,使用可维持整个孕期,一般在终止妊娠前24 小时停止使用。 但也有人认为妊娠丟失的孕期不同, LMWH的治疗疗程也不同,建议若为早期流产,肝素可在妊娠12周后停用,也有人认为在妊娠23周若评估胎儿体重正常可停用肝素,但也有人建议使用肝素至孕晚期或者分娩前。


(2)监测:LMWH的副作用监测相对比较成熟,主要集中于LMWH引起的出血事件及肝肾功能是否受损。在出血事件方面,首先是观察用药过程患者的症状,如鼻衄、牙龈出血、皮肤粘膜出血等,而抗Xa的监测意义尚存在争议,大部分学者认为抗Xa检查的准确性不高、可比性差,且LMWH使用安全性高,在预防及治疗剂量的LMWH中无需常规监测抗Xa,对于极度肥胖或体重低于正常的患者偏向根据体重调整用量,必要时监测凝血因子Xa指标。LMWH经过肝肾代谢,有肝肾功能损害可能,建议使用LMWH者每半个月监测肝肾功能,对肝肾功能损害者,需减少剂量甚至暂停用药。LMWH对血小板聚集影响小,临床上很少需要监测血小板数值。在临床实践中,使用LMWH后反映高凝或纤溶降低的血液学指标有所改善,各项检查提示胎儿发育正常、脐带血流动力学正常或胎盘功能正常等可作为LMWH 治疗有效的初步证据。


(3)注意事项:LMWH不通过胎盘,不分泌于乳汁,在孕期用药是安全、有效的,美国食品与药品管理局(FDA)将其定为妊娠期B类药物。在母体安全性方面,长期应用LMWH可能出现骨质疏松,长期大剂量使用需补充钙质。少数患者出现鼻、牙龈出血、皮下注射血肿,需减少剂量对症处理。个别过敏性体质或对LMWH过敏,可出现皮疹,停药并抗过敏,皮疹可消退。在对胎儿的安全性方面,目前尚未有发现LMWH引起胎儿畸形的报道, LMWH不通过胎盘屏障,也不会增加胎儿出血事件的发生。因此,LMWH可以在妊娠期和哺乳期安全使用。


5.宫颈环扎术在复发性流产中的应用体会及经验


宫颈机能不全是指由于先天性或后天性宫颈内口形态、结构和功能异常而引起的非分娩状态下宫颈病理性扩张和松弛,不能维持妊娠至足月的现象。临床表现为在没有宫缩的情况下,无痛性的宫颈扩张和(或)缩短导致羊膜囊脱出、胎膜破裂、晚期流产或早产,可反复发生导致晚期复发性流产。宫颈环扎术作为治疗宫颈机能不全的主要方式,沿用至今已有50余年历史,是治疗宫颈机能不全有效的方法。根据手术时机不同,宫颈环扎术亦可分为择期宫颈环扎术,应激性宫颈环扎术和紧急宫颈环扎术3种。

我院曾对三种不同时机进行宫颈环扎术的患者进行手术时间、术后第一天血WBC、术后延长妊娠天数及分娩成活率的对比研究,结果表明紧急宫颈环扎术手术时间长,术后第一天血白细胞高,术后延长妊娠时间较前两种手术短、分娩新生儿成活率72.72%。三个时机宫颈环扎手术中,以择期手术效果最好,紧急宫颈环扎术效果最差。因此,早期诊断宫颈机能不全,争取行预防性择期宫颈环扎术是降低晚期自然流产及早产率的关键。宫颈环扎术后需定期超声检查,监测宫颈情况,并行FFN检测等,如发现宫颈扩张,可行再次环扎术,但要充分估计可能带来的风险,包括胎膜早破、羊膜腔内感染及早产等,另外还要结合孕周、感染、宫颈及宫缩情况等因素综合考虑。我院最多实施的补救环扎术达5次,从22周延长到29周分娩,新生儿存活。术后臀高位卧床休息3至5天,必要时可卧床直至分娩,禁止性生活,禁止阴道栓和阴道灌洗,避免负重,保持大便通畅。预防性应用抗生素3-5天,并密切监测体温,血白细胞,CRP等指标,一旦发现感染,应立即拆除缝线。同时注意抑制宫缩,术后子宫收缩强度是影响手术成功与否的重要因素,术后需预防性使用宫缩抑制剂5-7天,根据宫缩情况考虑用药的持续时间。对于术后妊娠34周前出现胎膜早破应在积极抑制宫缩预防感染的前提下,严密监测,可适当推迟拆线时间。


6.暖暖医患情,融融师生意


从医20多年,看过的患者、听过的故事不计其数,即便如此,回想起来,心依然久久不能平静。复发性流产对于病人而言是非常痛苦的,她们一次次的流产,有些怀孕了7、8次都没保住的,在以前也没什么其他好办法可以治疗。所以,在1998年左右,当我第一次去参加上海仁济医院林其德教授举办的第一届生殖免疫学习班,了解到还能用生殖免疫的方法治疗习惯性流产,我非常兴奋。那时我便决定了自己以后的研究方向,希望能够在复发性流产这块领域做出贡献。


曾经有一位来自新疆的患者,之前已经流产多次,在当地也没办法医治,原本幸福的家庭濒临破碎。之后,通过杂志看到我在这方面的研究信息,就特地飞到广州进行治疗。可喜的是,经过治疗,成功的生下来一个健康的男孩,并且在去年又生下了一对双胞胎。每每看到这样的结果都能带来给我莫大的成就感,同时也更坚定了我在这方面的深入研究信念。


此外,技术的传承和扩展能让更多的患者受益,所以我也很看重对基层医生的培养,举办女性生殖免疫学习班,教学相长,我认为这无论对于我还是对于基层的医生来说都是非常有益的。


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