乔友林 教授

 

【专家简介】：乔友林，研究员、教授，博士生与博士后导师。曾就读于四川医学院、大连医学院、美国约翰斯?霍普金斯大学公共卫生学院和工作于美国国立卫生研究院国家癌症研究所。
　　现任中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所流行病学研究室主任。中国癌症基金会副秘书长与国际合作部主任。现担任中国抗癌协会肿瘤流行病专业委员会候任主任委员、亚太地区生殖道感染与肿瘤组织(AOGIN)主席, 卫生部疾病预防控制专家委员会委员、卫生部疾病预防控制局癌症早诊早治专家组副组长兼子宫颈癌专家组组长、中国医学科学院/北京协和医学院学报与中国肺癌杂志副主编、英文杂志CEBP, Thoracic Cancer, BMC Medicine等杂志编委。北京协和医学院教学名师和师德先进标兵。全国优秀博士学位论文指导教师。发表中英文科学论文475篇，其中SCI收录的英文论文220多篇。累计影响因子772，被引频次总计 9322。

 

妇产科在线： 非常感谢乔教授接受妇产科在线的采访，您是世界卫生组织（WHO）总干事癌症防治专家组成员、WHO HPV疫苗专家顾问委员会成员以及WHO HPV全球人群监测专家顾问委员会成员。您有着众多国际上的名誉和背景，所以想请您给我们分享一下目前国际前沿对于HPV感染、宫颈癌的筛查以及药物治疗方面的新的行业动向。


乔友林教授：关于HPV感染现在国际上不论从流行病学还是临床数据方面均已达成共识，即HPV是引起宫颈癌的必要条件。第一位阐明HPV是引起宫颈癌关键因素的德国科学家哈拉尔德?楚尔?豪森也于2008年被授予了诺贝尔医学生理学奖。在其研究的基础上，科学家们研发了HPV预防性疫苗来预防宫颈癌的发生，此外，临床还通过检测高危型HPV来发现宫颈癌前病变，现在市面上也有较多的产品。因此，宫颈癌是一种可以被全面控制的肿瘤。对于已经感染HPV段时间的女性，便存在宫颈癌风险，我们也希望可以通过一些治疗性的疫苗或者药物来清除HPV，目前全世界有很多科学家正在进行此方面的研究，但仍未研发出一种公认的治疗性疫苗或药物可以清除感染的HPV。相关药物各国也在研发当中，目前也尚未有振奋人心的消息传来。

 

妇产科在线：在听了您给我们讲解了国际上的最新动态之后，还想请您为我们对比一下在HPV感染、宫颈癌的筛查以及药物治疗方面这些领域中国内与国际上的差距和优势，以及您给对于我国在此领域发展道路上的展望。


乔友林教授：我国进行了很多关于HPV的大样本多中心研究，其中比较具有系统性的工作是在世界卫生组织国际癌症研究署领导下，中国参加的一个全球HPV人群感染流行病学调查，中国有四个农村、四个城市参加了此次调查研究。其数据显示，中国育龄女性HPV感染率为近20%，其中高危型HPV感染约为15%，低危型HPV感染约3.5%，高危型是引起宫颈癌的关键，低危型亦可引起生殖道粘膜和皮肤等部位的良性疾病如尖锐湿疣等。我国于1999年建立了HPV感染与宫颈癌的前瞻性队列，并且此研究在这十余年一直在不断地随访观察，只有通过这种前瞻性的队列研究，在确定暴露因素之后观察这些因素所造成的结局，才是具有科学性和说服力的研究。这个研究发表了一些好文章，并且还在继续发表文章。


　　关于宫颈癌筛查方面，我们1999年就在山西襄垣开展了宫颈癌筛查方法的横断面比较研究，这是中国医学科学院肿瘤医院与美国克里夫兰研究中心等单位合作的，在当时来讲这个研究是很超前的，因为1999年国际并未达成共识可以使用HPV来进行宫颈癌和癌前病变的初筛，更别说细胞学与病毒学同时联合筛查。此研究共入组了1997人，结果报道之后，2000年在法国巴黎召开的生殖道感染与肿瘤多学科研究大会上，中国的研究获得了欧罗金国际奖，表彰中国科学家在宫颈癌筛查方面做出的成绩。因此，中国在宫颈癌的研究与筛查方面均属于国际水平。关于引起宫颈癌HPV病毒的基因分型方面，中国医学科学院肿瘤医院引导的全国多中心研究，一共有两个研究，其中一个是在全国7个大区19家医院进行，研究了1200多例宫颈癌与癌前病变患者中不同基因型引起宫颈癌的关系，定量估计引起中国女性宫颈癌的主要HPV基因型。发现HPV16/18型，占我国女性宫颈鳞癌85%左右，该研究结果在国际肿瘤期刊上发表，中国此类研究与世界水平也是接近的。

 

 


妇产科在线：我们都知道随着性病中尖锐湿疣的发病率急速上升和宫颈癌的增多，人乳头瘤病毒（hpv）感染越来越引起人们的关注。请您给我们讲解一下如今HPV感染在我国的严峻形势是怎样的？


乔友林教授：HPV的感染是很普遍的，低危型的HPV感染可引起尖锐湿疣，会出现一些症状，而高危型的HPV感染引起肿瘤的同时往往并明显无临床表现，因此，大量的感染在引起癌变后才被发现，此时便失去了最佳的防治时机，因此我国急需预防宫颈癌及癌前病变。现在世界各国多使用HPV疫苗预防宫颈癌，自2006年来，已有140多个国家都在接种，预防感染因子引起的疾病, 接种疫苗使身体产生免疫力是最好的控制方法。只有群体免疫力达到一定水平才能真正控制感染引起疾病的发生。如果到2016年全世界都在庆祝HPV疫苗使用10周年时，我国还没完成HPV疫苗的审批工作，国家与卫生行政部门将会处于一个非常尴尬的境地。这也是广大医务工作者及社会人士需提起重视的。世界卫生组织已制定一系列指南和策略，大力推动宫颈癌疫苗在在中低收入国家使用，以避免重蹈肝炎疫苗的覆辙，值得我们参考。希望国家卫生部门给予更多的重视。

 

 


妇产科在线： 99.8％的宫颈癌患者中可以检测到不同型别的HPV DNA，而HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌。 流行病学研究显示HPV感染发展至CIN和宫颈癌的证据，显示HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。想请您对此研究结果给大家做一个细致的讲解。

乔友林教授：HPV感染是宫颈癌发生的必要条件，也就是说宫颈癌的发生必需要有HPV感染。但是感染HPV病毒并不意味着一定会发生宫颈癌。需同时具备充分条件，即HPV感染并未及时清除在体内呈持续感染状态，感染年龄、营养与体内免疫状态、吸烟、其他伴随感染等均可为充分条件。因此在疾病预防时存在很多因素的干扰，而这些因素在引起某种疾病的同时也有可能导致其他疾病的发生。因此我们要以预防为主，不要存在侥幸心理，主动寻找疾病预防措施，才是明智的选择。

 

妇产科在线：研究发现，感染了HPV的CIN(子宫颈上皮内肿瘤)和宫颈癌患者体内，普遍存在对HPV的低免疫状态。想请您详细谈一谈宫颈癌前病变至浸润癌演变过程？


乔友林教授：宫颈癌的发展分为几个阶段，感染病毒前为健康的宫颈上皮，若宫颈上存在微小创伤病毒便可侵入感染上皮细胞，由于病毒无细胞器进行繁殖，必须依靠人体细胞器进行繁殖。正常细胞进行分化，肿瘤病毒也在不断繁殖，但在病毒繁殖的过程中便存在与人类细胞进行整合的可能，整合的产生尚未有明确的解释，可能是一种随机的整合，一旦病毒整合入细胞体内便产生了上皮瘤样病变，由轻到重，最后变为浸润癌。对于感染病毒后病毒会被清除的一类感染我们称之为一过性感染，此类感染是较为安全的。对于感染病毒后病毒而短期内不会清除的一类感染我们便称其为持续感染（国际上共识，若六个月及以上，两次检测均发现体内存在同样病毒）。这一类感染是真正发生肿瘤病变的高风险人群。因为即使肿瘤病毒与正常人体细胞整合，也并非会直接转变为癌，是需要一个过程的，即产生上皮样瘤变 一级 （又叫低度病变）、二级和三级（又叫高度病变），这个漫长的渐进过程为我们提供了治疗的机会。若希望病毒不侵入人体，接种疫苗并提高人体抗病毒能力是最好的方法（称为 一级预防措施）。 若无疫苗可用，病毒侵入体内并在体内持续感染，需使用治疗性疫苗或通过药物清除、限制病毒在体内繁殖以至；若病毒在体内引起癌前病变，则希望可以通过检测在其发展为浸润癌之前将癌前病变找出，并进行治疗。

 

 


妇产科在线：最后想请您详细讲解一下，在临床上都采取了哪些HPV药物治疗的方法？以及您对于这些药物治疗的研究心得？


乔友林教授：关于HPV治疗，国际与国内均有很多机构与人员在进行研究，1997年我在广州讲课时，曾有一个企业提出他们有一个清除病毒的好药，我也计划与该企业合作进行随机双盲对照临床试验，以期推动抗HPV治疗方面的进步，但是由于企业担忧无阳性结果影响该药品现在市面的销售，故厂家最终并未同意进行随机双盲临床试验。由此可见，验证某种药物是否具有临床效果是存在一定难度的。近几年，国家药监局批准了一个由中医研究院牵头的全国多中心的临床试验，即“保妇康栓”清除HPV病毒的随机双盲对照多中心临床研究，我很佩服碧凯药业敢于挑战世界难题的勇气，若真的可以寻找到某种药物对HPV感染具有较好的清除作用，是对世界宫颈癌防治的贡献。现该研究现已基本结束，对于这样有难度的课题，其有效并非要完全清除HPV感染，只要比不使用该药物清除率高，有显著统计学差异，或是对癌前病变有逆转作用便是很了不起的。期待该研究结果可以尽快发表，期待结果可以被国家药监局批准并传来振奋人心的消息，为妇产科医生提供一个好的武器。

 

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