罗新教授谈: 宫颈病变筛查分流过程中HPV清除的疗效及临床价值

【专家简介】：罗新，男，主任医师，教授，妇科主任，妇产科学硕士，外科学博士。硕士生、博士生导师。2000年起曾担任武汉大学人民医院暨湖北省人民医院妇产科主任、武汉大学第一临床学院妇产科教研室主任、武汉大学医学院妇科研究室主任。2003年广东省人才引进作为妇产科学科带头人调入暨南大学附属第一医院工作，时任妇产科主任、妇产科教研室主任、妇科主任。主编、副主编、参编及参译专著教材等共33部（篇章节）。发表论文、综述、专题、论坛等共246篇，其中第一作者或通讯作者论著、短篇论著、新技术报道及病例报告等116篇。其中SCI收录英文论文7篇，ISTP（index to scientific and technical proceeding）收录英文大会论文15篇。
　　擅长：腹式、阴式及内窥镜实施普通妇科、肿瘤妇科及各种疑难妇科手术。谙熟女性生殖整复与盆底重建手术，研发改进聚偏二氟乙烯材质的吊带治疗女性压力性尿失禁。使用自制专利产品---罗氏子宫与子宫肌瘤的牵拉器和剥离器经阴道行非脱垂(大)子宫切除术（筋膜内和筋膜外）、经阴道前后穹窿子宫肌瘤剔除术、生殖道畸形与衰老退行损伤修补及成型术有独到之处。倡导并实践子宫疾病的非手术化微无创治疗，率先在国内开展射频消融与高强度超声技术治疗常见子宫疾病。

1. 宫颈癌发病趋势变化：
- 发病率逐年上升：社会生活变化（中心城市>偏远农村）
- 年轻化趋势明显：对其诊治提出新问题（保留生育功能）
- 病理学类型变化：腺癌比例有所上升
- 癌前期病例增加：筛查方法的改进（细胞学+病毒学双筛）

2. 宫颈癌流行病学概况：
 - 2000年：子宫颈癌是发病率仅次于乳腺癌的女性第2位恶性肿瘤； 全球每年约46.6万新诊断子宫颈癌，82%死亡病例在发展中国家，近27万人死于该病；我国新增子宫颈癌病例约13.15万/年，占世界宫颈癌新发总数1/3，约8万人死于此病。
 - 2008年：子宫颈癌是发病率是女性恶性肿瘤第3位，死亡率为第4位；全球新诊断子宫颈癌约52.98万/年，近27.51万人死于该病，88%死于发展中国家；我国新增子宫颈癌病例约7.5万/年，占世界宫颈癌新发总数1/7，3.5万人死于此病。
- 中国排名前十肿瘤病种的发病率：女性发病率最高的是乳腺癌、结直肠癌，排名前十病种的发病率占比77.57%，宫颈癌排名第七位。

3. 宫颈癌生物学病因研究进程：
性行为因素：

  - 性生活紊乱，多位性伙伴

  - 妊娠和营养：早婚、早育、早产、多产

  - 感染因素：HSV-II、HPV、HCMV病毒感染
遗传因素：
  - Harald zur Hausen教授（2008年诺贝尔生理学/医学奖获得者之一）提出：“持续性的HPV感染是宫颈癌发生的必要条件”。
  - 宫颈癌发病研究模式的转变：传统肿瘤研究模式转变为以“HPV感染为中心”的新病因学研究模式。
  - 90%以上的CIN和99%的宫颈癌是由HPV感染所致。1995年WHO宣布HPV是引起宫颈癌的首要因素。

2008年诺贝尔生理医学奖由来：关于人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV )的先期研究及进程
 - 1949年，Straus在显微镜下从普通疣体浸出液中观察到HPV颗粒；
 - 1977年，Laver在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒；
 - 80年底，Harald zur Hausen首先报告HPV与子宫颈癌间相关性；
 -1995年，国际癌症研究机构(IARC)专题讨论会HPV感染是宫颈癌主要病因之后，进而分别在
→ 2003年：FDA批准用于30岁及以上妇女的宫颈筛查及ASC-US的分层处理。
→ 2012年：ASCCP认为HPV16/18基因分型可作为30岁及以上妇女的初筛。

4. 病因学及传播特点
 4.1  HPV病毒结构特性：HPV是一组病毒总称，属乳头多瘤空泡病毒科，乳头瘤病毒属。由DNA核心和表面密布蛋白衣壳微粒（72个），为无包膜的核衣壳结构，88%是病毒蛋白，包括L1主要衣壳蛋白L2次要衣壳蛋白。颗粒直径为50-55nm小环状双链球型DNA核心和蛋白衣壳组成的无包膜病毒，约8Kb。在人和动物自然界分布广泛，呈裸核休眠状态存在。在自然界中稳定性好，即使没有宿主的寒冷条件下也能独立存活数月。有明显种属依赖性，高特殊种群选择性病毒。嗜上皮性在基底层细胞中潜伏，在鳞状上皮细胞中复制、转录和翻译、增殖。人类是其所知道的唯一病毒宿主，不能在动物体内感染，体外细胞培养困难。
低危型：寻常疣/扁平疣/生殖器疣等
高危型：上皮肿瘤/宫颈癌等

乳头瘤病毒的基因组主要有三组基因编码：
①三个癌基因，包括E5、E6和E7，负责调节癌细胞转化过程；
②两个调节基因，包括E1和E2，负责调节和病毒基因组的复制；
③两个结构蛋白基因，包括L1和L2，组成病毒颗粒，也是预防性免疫靶标。

4.2  HPV病毒传播特点：
皮肤接触是必要条件：
HPV感染属于常见的性传播感染。但并非      →      直接感染人皮肤和粘膜表面的基底上皮
一定有性乱史。皮肤—皮肤接触是最有效               细胞。因其具有免疫逃逸性，HPV感染
传播途径。                                         不引起强烈的免疫反应而随之发生急性炎症。
                        ↑                                                               ↓
病毒不通过血液或体液（例如精液）           ←     会阴部皮肤接触即是获得HPV的必要条件，
定向传播，不游离。                                  而性交并非必要条件。

5.  HPV流行病学（不分型）：绝大多数妇女在性活跃期均有感染携带HPV可能性，全球约6.3亿人被人乳头状瘤病毒感染。在世界范围内HPV的流行率为11.7%（95%的置信区间）。 在低年龄段（<25岁）的年龄段呈现第一个高峰，而在美洲和非洲，在较老年龄段（≧55岁）呈现一个反弹曲线。Laia Bruni等人进行的一项分析：对于1995-2009年，采用PCR或Hybrid Capture 2方法检测宫颈正常的女性的HPV流行率。统计数据涵盖了世界范围内194项研究，包括了1016719个女性。

HPV在不同年龄段的分布： 

HPV在世界和亚洲地区（部分）流行率：

中国宫颈癌多中心研究（分型）：横跨中国7个宫颈癌发病率不同地区和19家医院开展的一项多中心研究；2004-2006年中国各个区域共计1244例宫颈癌病例；85%的宫颈癌确诊病例是因为感染HPV16和18。

6. 宫颈癌致病机制—HPV病毒基因整合侵入方式：高危型HPVE6/E7基因编码的原癌蛋白是导致子宫颈上皮癌变的重要因子。
E6蛋白通过E6/AP能特异性结合p53蛋白形成复合物，促使p53蛋白迅速降解，导致细胞周期失控，其效应等同于p53突变。E7蛋白和pRB有高亲和性，使E2F和pRB复合物降解，使细胞周期失控而发生永生化。病毒通过皮肤或粘膜的微创口进入表层，然后感染基底层或副基底层细胞，并以附加体东风形式在宿主细胞核内复制。病毒的复制依赖上皮细胞分化，在哦基底层上层细胞中开始复制，在表皮细胞中装配，当这些表皮细胞脱落时，在皮肤或黏膜表面发现病毒颗粒。

6.1  E6/E7mRNA与宫颈癌的关系：
致癌原理：高危亚型HPV感染宫颈上皮细胞，产生E6和E7两种癌蛋白。癌蛋白与宿主细胞的细胞周期调节蛋白（抑癌蛋白如P53、RB等）相结合，导致细胞周期控制失常，发生癌变。
HPV → E6、E7 DNA（致癌原材料） → E6、E7 mRNA（致癌半成品） → E6、E7蛋白（致癌物） → CIN1/2/3 （癌前病变）→ 宫颈癌                               

E6/E7 mRNA：是致癌基因E6/E7- DNA表达的直接产物；是最终致癌物- E6/E7癌蛋白合成模板；是宫颈病变开始和进展的必要条件!

6.2 HPV基因组感染的临床期限：  1.感染早期-游离态：细胞中可出现多量拷贝数完整的封闭环状病毒DNA,与宿主基因组各自独立存在，呈游离状态；2. 感染中期-混合态：游离和整合的病毒同时存在，即活动性感染和潜伏性感染同时发生；3. 长期感染-整合状态：没有完整的病毒DNA存在。E1/E2区HPV-DNA断裂或丢失，形成线状双链DNA,与宿主细胞基因组发生整合，也就是潜伏性感染。但这种根据病毒感染的致病机制，在理论上的期限分别在临床实践中难以区分。

6.3 HPV病毒感染的三个特点:
  1. HPV目前只发现在人体传播，不能体外培养，不进入血液循环系统，全身系统用药不是最佳的治疗方式。
  2. 在人的皮肤及上皮细胞基底层复制、表达，要求药物必须具备良好的透皮吸收性能才可能发挥作用。
  3. HPV常不伴炎症表现，肉眼往往无法观察是否HPV感染。

7. 宫颈癌有望成为人类第一个被控制的癌症：宫颈癌是一种感染性疾病，可以预防，可以治愈:

①患者可以早期察觉——性交接触性出血；

②容易被医生看到——窥阴镜、阴道镜可视；

③方便的取到标本——病毒、细胞及活组织检查；

④病因明确即hr-HPV感染——23+2种病毒分型检测；

⑤研制出了两价和四价疫苗——12-15岁开始预防；

⑥有成熟细胞学检测手段——超薄液基细胞涂片；

⑦建立了统一的筛查模式——"三阶梯"筛查分流；

⑧有普及的早期病变处理方法——利普刀电切宫颈局部病变。

8. 宫颈病变筛查三阶梯标准流程: 细胞学筛查→阴道镜筛查→病理活检诊断。
宫颈病变筛查三阶梯筛查方案的缺憾: 宫颈细胞学检查:灵敏度、阴性预测值低。HPV-DNA检测:特异度、阳性预测值低。阴道镜检查:灵敏度、阴性预测预测值低。

9. HPV感染滴清除处理：现今的策略是"治病——CIN/CA即治毒——HPV"治疗HPV感染造成滴病变，并使HPV在一定时间内清除。筛查是手段，防治是目的。
物理治疗: 激光，冷冻，光动力治疗，高强度聚焦超声，热疗。
生物学治疗: 治疗性疫苗，干扰素，植物药类。
化学药物治疗: 咪喹莫特，鬼臼毒素，三氯醋酸，西多福韦，氟尿嘧啶。
中医药治疗: 研究报道较多的有莪术，细辛，紫草，北豆根，龙胆，大青叶，败酱草等的提取物，亦有一些临床应用有效的报道，但还有待于系统的基础和实验研究。
治疗性疫苗: 重组载体疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗......
西药: 干扰素
中药: 保妇康栓/凝胶，瑞贝生，派特灵。
手术切除治疗

10. HPV感染的科学防治观点: 早筛查，早干预，及时清除HPV病毒。

11. 清除感染HPV的临床意义: 目前没有好的治疗方法；初次感染-重复感染难以区分；活动性感染与潜伏性感染无明显界限；感染早期-感染中期-长期感染鱼目混珠；年轻女性自动清除的免疫功能未必100%；持续性感染的确切时间众说纷纭；确诊宫颈病变术后随访病毒转阴时限未达共识；确诊宫颈癌根治术后随访局部HPV感染复发的清除方法有限。我科对已患高级别的宫颈病变（AS-CUS或CIN），以及宫颈癌手术后患者的HR-HPV再次阳性，使用过保妇康栓/凝胶，瑞贝生，派特灵帮助其生殖道尽快清除HR-HPV的方法，经过尝试均有一定的临床疗效，实践结果显示派特灵比另两类的近期清除率高，这类治疗不会造成患者器官功能的损伤。

声明：本文为妇产科在线整理，如需转载，请注明来源