【圆桌PAi】从NOVA到NORA——正因有Ni,所以不凡

作者:中国妇产科在线 单位: 来源:妇产科在线 编者:
2019-5-13 阅读



2019年5月3-5日,“2019年协和妇科肿瘤高峰论坛暨第二届协和红房子子宫内膜癌论坛”在北京召开。本次会议大咖云集,邀请了国内外众多妇科肿瘤专业的大咖就妇科肿瘤的难点、热点问题进行了热烈讨论,其中卵巢癌和PARP抑制剂的治疗进展尤其得到大家的关注。会议期间,中国妇产科在线有幸邀请到北京协和医院的曹冬焱教授、《NOVA》研究主PI、丹麦哥本哈根大学医学院的Mansoor Raza Mirza教授、《NORA》研究主PI、复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授,共同探讨复发性卵巢癌治疗的相关问题。


曹冬焱教授介绍,本次会议是北京协和医院妇科肿瘤中心自成立一年来举办的第一届协和妇科肿瘤高峰论坛。今天,非常荣幸和高兴能与两位卵巢癌治疗方面的学界大咖——Mirza教授及吴小华教授坐在一起,探讨卵巢癌PARP抑制剂的临床应用和获益以及其未来发展。接下来让我们一起来听听他们的分享。



【NOVA研究:别具匠心,独一无二】


曹冬焱教授:Mirza教授,您是著名的NOVA试验的主要研究者,可否请您为我们介绍一下,NOVA研究的临床特殊设计以及相关研发故事吗?


Prof. Mirza:我认为这是个非常有意义的试验设计。在NOVA试验设计前,已有研究显示PARP抑制剂在gBRCA突变人群、同源重组缺陷(HRD)人群中有明显效果,但没有明确证据表明PARP抑制剂在HRD阴性人群中的应用效果。因此,NOVA实验设计的所有参与者讨论,希望能够在整体人群中进行试验,并不只是研究gBRCA突变、同源重组缺陷(HRD)患者的用药反应,这就要求我们在试验中要考虑到PARP抑制剂在卵巢癌中的应用影响的多个可能分层,并进行评估。


确定NOVA试验设计后,便开始招募适合的患者入组。首先对入组试验的患者,进行集中的gBRCA突变检测,并根据检测结果将患者分成两组。这是一个两组实验人群平行的临床研究,统计数据是针对两者分别统计的,其中一个是针对gBRCA突变患者,另一个是针对非gBRCA突变患者,最后两组数据合并进行分析。此外,我们还使用Myriad 基因检测方法在非gBRCA人群中分离出HRD人群,以希望看到这部分患者的PARP抑制剂应用反应,这也是NOVA试验的另一个主要研究分层。所以,NOVA试验有三个亚组的评估,一个是gBRCA突变人群,另一个是整个非gBRCA群体,第三个是非gBRCA群体中经Myriad 基因检测分离出的tBRCA突变和HRD阳性患者。


NOVA试验是独一无二的,可以在多个方面得到非常明确的药物效果的研究结果。如在非gBRCA突变人群中,因为NOVA试验既不是回顾性分析也不是次要研究的初步分析,因此可以得到非常明确的关于尼拉帕利在非gBRCA突变人群中应用效果的1级证据,且这些证据属于这类研究中的第一次,既往其他相关研究中都没有涉及这一方面,即便在研究的基础上再次进行回顾性分析,也属于次要研究,不能将其作为1级证据。如临床研究SOLO-2仅纳入了gBRCA基因突变患者,没有单独的BRCA野生型;Study19是一项II期临床随机试验,对BRCA突变和BRCA野生型的分析是回顾性分析。所以说,NOVA试验获得的非gBRCA研究证据是最佳的证据且是目前独一无二的证据。


【尼拉帕利:长期有效,广泛人群获益比高】


曹冬焱教授:所以,这是一个非常优秀的设计,得到了相当于三个临床试验的非常令人兴奋的结果。 您觉得如何去平衡PARP抑制剂的疗效及费用问题(欧洲),是否所有铂敏感患者都应该使用尼拉帕利?


Prof. Mirza:这是一个非常好的问题。是的,卵巢癌化疗效果已经达到了最高限度,目前来看已无法取得更多治疗进展。另外一个药物是抗血管生成药物BEV,我们认为它能为患者带来益处,只是不是特别巨大。然后我们就来到了PARP抑制剂治疗的时代,毫无疑问,gBRCA突变患者可以从PARP抑制剂使用中获益,对于非gBRCA突变,尼拉帕利治疗对比安慰剂,HR=0.45,意味着用PARP抑制剂维持治疗能够降低55%的非gBRCA突变患者的复发风险,且有许多长期应答者,所以推荐非gBRCA突变患者使用PARP抑制剂。如果你有机会看一下在NOVA试验5年前的欧洲卵巢癌生存数据,可以发现,在铂敏感复发治疗后四年后,仍然没有进展的比例几乎为零。而今天,大约有20%的复发卵巢癌患者在接受PARP抑制剂治疗后,病情甚至没有进展。所以这是卵巢癌治疗史上的一次变革,FDA和欧洲药品管理局也确信这是一个非常大的转变。我认为PARP抑制剂不是一种给社会带来重大经济负担的药物,比如患者可以每天在家里仅服用一次尼拉帕利,这种治疗使患者回归家庭、回归社会,并且能够或多或少地正常生活。因此,从整体来看,有足够强的理由建议所有铂敏感患者都接受PARP抑制剂尼拉帕利治疗。


【NORA研究:国人探索 更具期待】


曹冬焱教授:吴教授,您好!在中国,您牵头的尼拉帕利中国铂敏感复发卵巢癌患者二线维持治疗的III期临床试验(NORA研究)也正在进行中,目前也有一些初步的试验数据,请您谈一下中国的这一实验设计有什么优点?以及NORA研究的初步数据对中国人群的意义。


吴小华教授:非常高兴在2019年协和妇科肿瘤高峰论坛又和Prof. Mirza相遇,一起探讨PARP抑制剂相关问题。首先,NORA研究是建立在NOVA研究的基础上,是第一个PARP抑制剂维持治疗中国PSR患者的III期、随机、双盲、安慰剂对照、国内多中心研究。主要评价尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌(统称卵巢癌)患者维持治疗的有效性、安全性。其次,已经有基于中国人群的一期临床实验数据,显示中国人群的PD/PK与欧洲基本没有差别。


在设计上,NORA研究在NOVA研究的基础上有所改进,有两个方面的重大改变。首先,NOVA研究设计时,从gBRCA突变、非gBRCA突变角度考虑进行分层,而NORA研究中,所有的铂敏感复发卵巢癌患者都入组。其次,NORA研究中,根据受试者的基线体重及血小板计数,对PARP抑制剂的应用剂量进行了调整,对于血小板<150,000 /μL或BW(体重) <77 kg的患者,尼拉帕利 200mg QD。



基于NOVA研究的RADAR分析和多组治疗的QUADRA研究均证实,根据基线体重和血小板计数的剂量调整,可有效降低不良反应且不影响疗效。截止今年2月8日,NORA研究已经完成入组,虽然还未到分析结果的时期,但根据目前的研究数据,通过调整剂量,尼拉帕利的血液学毒性及非血液学毒性在中国人群可以安全耐受。能够在一年多的时间内完成了这一试验的全部入组,我在此要感谢参与NORA实验的全国34家中心,并期待NORA研究为中国铂敏感复发卵巢癌患者带来更多有价值的数据。


另外,在PARP抑制剂的中国人群应用研究方面,我们还有很多工作有待去做。当然,由于在中国受到检测技术条件的限制,没有HRD检测技术,所以在NORA研究中,没有这方面的分层分析。但在其他方面,还是可以开展的,比如对铂化疗后6个月以上的复发或12个月以上的复发,再进一步根据gBRCA突变、组织类型等进行划分,研究其药物的有效性和安全性。根据目前国际上的研究结果,尼拉帕利剂量调整以后,不影响治疗效果,所以我想在中国也能得到相同的效果,并且期待未来NORA的长期数据给予更有力的证据支持。


【尼拉帕利:200mgQD,安全有效】


曹冬焱教授:从NOVA和NORA研究中,我们已经看到有数百名患者从尼拉帕利治疗中受益。那么,对于尼拉帕利的临床应用和个体化治疗,您有何建议或经验分享给我们吗?


Prof. Mirza:我们从NOVA试验中得到了很多经验教训。研究发现,尼拉帕利 300mg 口服 QD时,相当多的患者出现血小板减少症等严重不良反应,但经过剂量调整后不良反应得到控制。深入分析还发现,出现不良反应的人群中,大约有1/4的患者体重< 77kg,从而说明这些患者不应该将300mg作为起始及维持剂量,应该减少剂量。经过摸索,最终确定这类患者的尼拉帕利应用剂量为200mg 口服 QD。随后的事后分析也得出结论,接受300mg、 200mg或100mg尼拉帕利治疗的患者在疗效上没有差异。


中国人群中只有少数患者体重高于77kg,所以我认为,大多数中国患者的起始剂量应该是200mg。这一用药推荐已经在NOVA试验和PRIMA(一线试验)早期试验中得到前瞻性地验证。今年在巴塞罗那的ESMO会议上还将展示PRIMA早期试验的更多结果。研究证明,如果患者基线体重低于77 kg或血小板计数低于150000/μL,尼拉帕利初始剂量应该从200mg开始,且剂量调整后患者可明显获益,血小板减少症发生风险明显降低。


我认为在尼拉帕利所有的药物血液学毒性不良事件中,血小板减少症是医生觉得最严重的问题,但在553名NOVA试验的患者中,只有一名患者出现非常严重的血小板减少症,并通过相关处理,该患者仍然可以完成试验。目前仍有在接受尼拉帕利治疗的患者,长达五年的研究数据中,20%左右的患者仍在接受治疗,且不良反应常常只发生在第1和第2疗程,然后剂量就不需要再次调整,不良应用也会消失。因此,应用合适尼拉帕利维持治疗剂量,可以获得很好的临床治疗效果,药物毒性反应随着治疗也逐渐消失,同时患者比较关心的疲乏症状引起的剂量减少,在尼拉帕利的临床试验中也并不常见。


曹冬焱教授:吴教授,您接诊的卵巢癌病例也很多,NORA研究入组了200多人,在药物安全性方面,除了血液学毒性外,请您也分享一下您的临床经验。


吴小华教授:在选择复发性卵巢癌的维持治疗药物时,需要考虑疗效、低毒、方便、经济等方面因素。与国际上相比,我们期待在中国,PARP抑制剂可以对所有铂敏感复发性卵巢癌起到相同的疗效。且相比其他PARP抑制剂而言,尼拉帕利应用也很方便,适合并被中国人群接受的服用方案为 200mg 口服 每日一次。


【未来可期:联合治疗已经到来,无化疗时代值得探索】


曹冬焱教授:目前,一系列的临床研究证明了尼拉帕利在铂敏感复发卵巢癌维持治疗中强而有效的应用价值,请两位教授分别分享一下尼拉帕利的未来应用前景?


Prof. Mirza:首先,关于尼拉帕利的卵巢癌一线治疗。9月份,PRIMA试验的目前结果将会在ESMO公布,结果另人期待。


另外,我们都知道,患者复发后不愿意再接受化疗,化疗的毒性太大。如何设计不含化疗方案的联合治疗将会变得另人期待。我们将会做一个II期的临床研究:AVANOVA研究,是一项用于铂敏感的尼拉帕利联合抗血管生成治疗的研究,这将会在2019年ASCO会议进行口头汇报,敬请期待。


其次,TOPACIO研究是尼拉帕利联合免疫治疗用于铂耐药患者的新探索,结果显示,尼拉帕利联合PD-1与PAPR抑制剂有携同作用疗效,这是相当令人欣慰的结果。因此FIRST 研究得以进行,FITST 研究是第一次把尼拉帕利和PD-1联合作为维持治疗,也是第一次把PD-1治疗带入了一线治疗,同时加入安慰剂对照,这可能是未来卵巢癌治疗的方向。



我认为,尼拉帕利、抗血管生成药物、PD-1这三种药物组合应用可以获得更多的可能性,同时这些组合将是PARP抑制剂的未来。


曹冬焱教授:将来,PARP抑制剂可能更多地应用于临床,包括联合治疗,包括一线治疗,将来在中国也会开展类似的临床试验,吴教授,您对哪方面的临床试验最感兴趣?


吴小华教授:其实,PARP抑制剂出现以后,改变了既往卵巢癌的治疗策略:手术-化疗-复发-化疗/手术... ...过往研究显示,PARP抑制剂对gBRCA突变、sBRCA突变的晚期卵巢癌一线维持治疗非常有效,但是PARP抑制剂是否对所有人群有效,我们共同期待PRIMA和PRIME两个试验的结果。此外还有一些新的研究结果值得期待,如FITST研究是关于PARP抑制剂和PD-1以及加上BEV联合用于卵巢癌一线治疗的研究。


但是我更期待这些组合疗法更多的去探索和应用在卵巢癌的后线治疗,如铂耐药这种临床非常棘手的问题,期待这类患者也有好的效果。


另外,PARP抑制剂的个体化获益还有待明确,比如最开始认为gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌获益最大,逐渐发现HRD患者也能获益,以及HRDness、 PARPness等,这些都需要进一步的分层研究和最大获益评价。


【引申】


【圆桌PAi】是卵巢癌e站最新推出的一档全新风格的妇瘤大咖圆桌讨论栏目,PAi源自“PARP抑制剂”的英文缩写,谐音同“派”,每期邀请3-4位国内外的妇科肿瘤诊疗、研究领域的著名专家,围绕卵巢癌诊疗的国际前沿、难点热点,通过全新的"谈论+互动"栏目模式,进行深入的解析、探讨,场景多变,嘉宾流动。旨在希望通过这种全新的学术交流模式,层层剖析卵巢癌学术要点,打破枯燥无味的学习模式,奉献给大家一份精彩学术大餐。


【专家简介】


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