改变，卓然新生！卵巢癌治疗年度盘点丨吴小华教授专访：回首2018，盘点卵巢癌治疗的重要进展

值此年终岁末之际，妇产科在线针对卵巢癌的诊治相关问题，特别专访我国妇科肿瘤诊疗方面的知名专家、复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授。吴教授带领我们回眸2018，回忆在卵巢癌筛查、初始治疗、靶向治疗和铂耐药四大方面，那些值得关注、值得了解、值得品读的研究进展！

1、妇产科在线：据了解，卵巢癌的治疗之所以非常困难，原因有很多，其中之一是缺乏早期筛查手段，请问2018年是否有相关的研究进展值得关注？

吴小华教授：这个问题很重要，卵巢癌能否像宫颈癌一样拥有好的筛查手段呢？我只能说，这很遗憾。

2018年JAMA上发表一篇关于是否对卵巢癌高风险的无症状女性进行卵巢癌筛查的系统综述。将近年来在欧美所进行的卵巢癌筛查进行汇总、分析，认为对一般的人群也就是卵巢癌低风险的无症状妇女进行筛查，无论是单独CA125检测、单独阴道超声检查，还是CA125检测联合阴道超声检查，最终的结论是不能发现早期卵巢癌，也不能改善卵巢癌预后。而且，通过对一般风险无症状妇女进行卵巢癌筛查，还会对被检女性造成一定的伤害，因为怀疑卵巢癌而进行探查性手术可能带来相关手术并发症。因此，不建议对一般风险的无症状妇女进行卵巢癌筛查。

但需要提醒的是，多年来的研究表明约1/4的卵巢癌与遗传相关，此类人群不能称之为普通人群或一般风险人群，而应该属于卵巢癌高危风险人群，特别是已知携带BRCA基因突变者。我认为对这类人群进行卵巢癌监测、随访是非常有意义的。应该建议她们定期行阴道超声检查、CA125、HE4检查，甚至按照遗传性卵巢癌、乳腺癌的方法，进行随访观察，必要时做降低风险的输卵管卵巢切除术（RRSO），从根本上预防卵巢癌。这一观点已经被纳入所有的卵巢癌诊治指南中。虽然目前还没有好的卵巢癌筛查方法，但是对于卵巢癌高危人群，或者BRCA基因突变携带者，给予以上干预手段是非常有作用的。

2、妇产科在线：手术和化疗是卵巢癌的标准治疗方案，是整个治疗过程的基石。回顾2018年，请问吴教授，这方面是否有您认为比较重要的研究进展？

吴小华教授：2018年在卵巢癌的常规治疗——手术和化疗方面，有很大的进展。

刚刚已经谈到，目前卵巢癌没有很好的筛查方法，难以早期发现，约70%以上的患者被发现时已经为晚期卵巢癌。对于晚期卵巢癌的初始处理主要有两种方法，即PDS和NACT+IDS（PDS为直接实施肿瘤细胞减灭术，NACT+IDS为先进行新辅助化疗然后进行中间减瘤术）。

（1）关于卵巢癌新辅助化疗，一直以来都存有争议。

·2010年和2015年的新英格兰医学杂志（NEJM）和柳叶刀（Lancet）上发表了两篇前瞻性的多中心研究，主要比较了PDS和NACT+IDS两种方法对于卵巢癌预后的影响，这两个试验都证明对于晚期卵巢癌NACT+IDS的总生存率（OS）不亚于PDS。而且，NACT+IDS组患者的围手术期并发症降低，脏器切除率降低。当然，这两项研究的数据主要来自于欧洲。

·在2016年8月8日，ASCO和SGO共同发表声明，对于晚期卵巢癌（Ⅲ-Ⅳ期），如果通过评估认为患者的肿瘤负荷较大，PDS无法达到R0，可以行NACT+IDS，或者患者的一般情况比较差，难以耐受PDS时，也可以行NACT+IDS。

·今年，一项来自日本的评估NACT+IDS对比PDS在Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的Ⅲ期随机对照研究——JCOG0602研究报道研究结果，发现虽然NACT+IDS组患者的手术创伤明显小于PDS组，但研究未达到非劣效终点，新辅助化疗还不能替代初次细胞减灭术。

由此可见，对于晚期卵巢癌，无论是初次肿瘤细胞减灭术（PDS），还是先行新辅助化疗（NACT）再行中间减瘤术（IDS），手术越彻底治疗效果越好。因此，在JCOG0602研究结果报道后，临床医生的治疗概念要有所改观，不是所有的晚期卵巢癌都适合选择新辅助化疗，对于晚期卵巢癌，应该先由妇瘤医生判断是否能行PDS手术，对于直接手术能较高可能实现满意减瘤的患者，或者对化疗不敏感的患者，建议直接手术。

（2）对于复发性卵巢癌患者，是再次实施肿瘤细胞减灭术还是给予化疗，一直以来也是争论不休的。

·2017年，ASCO发表德国妇科肿瘤小组（AGO）的DESKTOPⅢ的研究结果。该研究的入组病例为初次复发、且无铂间期6个月以上晚期卵巢癌患者、AGO评分阳性的患者。研究的目的是评估AGO评分阳性的晚期卵巢癌患者接受二次减瘤手术联合铂类为主的化疗对比单独铂类化疗的疗效和安全性。研究结果认为对于铂敏感复发性卵巢癌，相比化疗，二次减瘤手术显著延长了患者的PFS获益。

·但是今年的GOG-0213研究也在ASCO上报道结果。该研究以美国和亚洲数据为主，是一项国际、多中心、开放的随机Ⅲ期研究，入组患者主要为铂敏感复发卵巢癌，有两个研究目的：①评估在紫杉醇/卡铂基础上增加贝伐珠单抗治疗并维持的疗效及安全性；②评价二次细胞减灭术的作用。研究结果显示，铂敏感复发性晚期卵巢癌行二次减瘤手术组患者的OS不及化疗组患者。

这就产生了非常矛盾的两个观点。过去认为铂敏感复发性卵巢癌患者首选手术治疗，而GOG-0213研究结果却显示二次减瘤术的OS还不及化疗。

因此，个人认为，通过分析以上两个研究，并不能肯定地说对于铂敏感复发性的晚期卵巢癌化疗的效果要优于手术治疗。其中最为关键、也最为重要的是二次减瘤术患者的选择。相比DESKTOPⅢ研究，GOG-0213研究的入组标准过于宽泛，所以才导致出现了化疗效果优于手术的结果。应该来说，对于铂敏感复发性卵巢癌患者，如果二次减瘤手术可以达到R0，手术的效果是要优于化疗效果的。

3、妇产科在线：近年来，随着靶向治疗药物的开发和上市，很多肿瘤都进入了靶向治疗或精准治疗时代。2018年奥拉帕利在国内上市成为我国第一个卵巢癌靶向治疗药物。请问2018年在卵巢癌靶向治疗领域，您认为什么研究是最值得关注的？

吴小华教授：在精准医学的时代背景下，卵巢癌的靶向治疗相比其他肿瘤是较为滞后的。但是今年有很多好消息接踵而来。

首先，关于奥拉帕利。

·2018年8月22日奥拉帕利在国内上市，中国卵巢癌靶向治疗之路正式开启。

·2018年10月ESMO公布PARP抑制剂在卵巢癌一线维持治疗的SOLO1研究结果。SOLO1是第一项评估PARP抑制剂奥拉帕利用于新诊断BRCA突变的晚期卵巢癌铂类化疗后维持治疗的III期临床研究。主要是对完成标准手术和化疗的晚期卵巢癌患者，给予奥拉帕利口服维持治疗。初步分析显示，与安慰剂相比，奥拉帕利可显著降低70%的进展或死亡风险。目前数据显示，可至少延长PFS 36个月。相信随着SOLO1研究数据的成熟，奥拉帕利对晚期卵巢癌OS的改善也会非常显著。

·基于SOLO1研究，2018年12月，也就是时隔一个月后，美国FDA批准奥拉帕利用于携带BRCA致病突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线维持治疗。

·幸运的是，我们国家新药审评中心也迅速响应，在11月就接收了奥拉帕利一线适应症的申请，并且在12月24日平安夜来临之际，发布公告奥拉帕利该适应症进入优先审批名单，相信获批不会太久。

但是临床用药，要注意药物的适应症。基于SOLO1研究，奥拉帕利在一线维持治疗的适应症主要为gBRCAm、sBRCAm患者，目前一线还尚未推及用于所有的上皮性卵巢癌。二线维持治疗的适应症则为铂敏感复发性卵巢癌，不仅是BRCAm患者。

第二，关于靶向治疗老药抗血管表皮生长因子靶向药物贝伐珠单抗的。

·贝伐珠单抗在大肠癌和肺癌已经显示出较好的临床效果，早前作为适应症已被批准应用。

·2014年，贝伐珠单抗获美国FDA批准联合紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星或拓扑替康，用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌。

·2016年底，美国FDA基于GOG-0213研究结果批准贝伐珠单抗联合标准化疗用于既往对铂类敏感的复发性卵巢癌。

·又于2018年，FDA批准贝伐珠单抗与化疗（卡铂+紫杉醇）联合治疗后继续采用贝伐珠单抗单药治疗这一模式，用于晚期（III期或IV期）卵巢癌女性患者初次手术切除后的治疗。

当然，目前贝伐珠单抗并未在中国获得批准应用，但观其应用前景还是比较有前途的，特别是在宫颈癌方面的应用，今年FDA已经批准贝伐珠单抗与紫杉醇和顺铂或拓扑替康联合用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌。

第三，PARP抑制剂——鲁卡帕利在今年也获得美国FDA批准上市。至此，获批应用的三种PARP抑制剂——奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利都在卵巢上皮性癌的维持治疗和挽救性治疗中都显示出明显的作用。当然，与贝伐珠单抗不同，PARP抑制剂的主要适应症为卵巢上皮性癌。

总之，今年公布的SOLO1研究结果表明PARP抑制剂是卵巢癌治疗史上前所未有的突破性的进展，我们期待后期会有更多、更好的卵巢癌靶向治疗研究结果公布，为临床治疗卵巢癌带来更多可能。

4、妇产科在线：以铂类药物为基础的化疗，是卵巢癌治疗的重要手段，但患者一旦发生铂耐药则通常很难治疗，请问在过去的一年中，针对铂耐药患者的治疗，有没有一些令您印象深刻的研究？

吴小华教授：目前对于铂耐药复发性卵巢癌的治疗疗效非常有限，有效率仅仅20%左右。因此，还没有相关的Ⅲ期前瞻性研究。

今年，在The Lancet Oncology上发表了两篇关于卵巢癌铂耐药的治疗研究试验数据。一个国内的，由中山大学附属肿瘤医院黄欣、蓝春燕教授开展的“阿帕替尼联合口服依托泊苷治疗铂耐药复发卵巢癌的Ⅱ期研究”。该研究分析阿帕替尼联合口服VP16在铂耐药复发卵巢癌的疗效及安全性，目前结果显示联合方案的ORR可达到54.3%，值得大家关注。当然，还需要获得更多的临床资料来证明，特别是开展Ⅲ期临床试验研究，进一步确定其有效性。

另一个是来自国外的“索拉菲尼联合托泊替康在铂类耐药卵巢癌的Ⅱ期研究”，也显示联合治疗显著改善患者的PFS。

之所以会去关注复发性卵巢癌的铂类耐药的治疗相关研究，是因为铂类耐药问题是临床上存在的且非常棘手的问题，这也赋予我们临床工作者要和医药开发工作者共同努力，去攻克和解决这一临床难题。就目前的发展趋向来看，靶向药物联合应用有一定前景，但是尚无成熟数据展现。我们期待着未来更多、更好的研究结果公布，让卵巢癌的临床治疗不再棘手！

【结语】2018年，在临床和科研工作者的不懈努力下，卵巢癌的诊疗获得诸多进展，尤其是在卵巢癌的靶向治疗方面，铸造起卵巢癌治疗的新的里程碑——PARP抑制剂！目前，PARP抑制剂奥拉帕利已在中国获批上市，在不久的将来其一线适应症也将在我国获批。希望科学发展、时代的进步、临床和科研工作者的不断探索，为卵巢癌患者撑起更美的明天！