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引言
随着大众生育年龄普遍延后，≥35岁的高育龄人群成为生殖医学领域的重点诊疗人群。受卵巢功能衰退、卵母细胞线粒体功能异常、子宫内膜容受性下降等生理问题影响，该群体自然受孕与辅助生殖难度显著提升。如何优化高育龄患者的辅助生殖技术（ART）方案，帮助其安全、高效实现单胎健康活产？本期特邀来自四川大学华西第二医院马黔红教授，结合国内外权威指南共识与前沿临床研究，全面拆解高育龄女性的生育难点，探索更优助孕路径。
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国内外指南共识将≥35岁定义为高育龄[1-4]。国内接受ART助孕的人群中，高育龄女性占比约36%，而在欧美、日本等国家，这一比例高达55%~78%[5]。高育龄女性往往存在FSH/LH缺乏、线粒体功能受损等多种生理问题，从而导致临床结局下降。
FSH和LH缺乏
年轻女性以高活性的低糖基化FSH18/21为主（占50%~70%），高育龄及绝经后女性则以低活性的完全糖基化FSH24为主（高达80%），其受体结合能力与生物活性明显衰减[6]。此外，观察性研究显示，LH的唾液酸化水平随年龄升高，而磷酸化水平随年龄升高而降低，绝经后女性LH的唾液酸化水平最高，但磷酸化水平最低[7]。LH活性缺乏不仅导致雄激素底物不足，更直接影响卵泡发育[8]。一项研究证实，血浆总睾酮水平随年龄增长呈显著幂函数下降，导致卵泡液内雄激素和雌激素水平降低，进一步削弱了卵泡发育的支持环境[9]。
线粒体功能受损
2025年ESHRE口头汇报指出，线粒体功能障碍是卵巢老化的特征之一[10]。卵母细胞线粒体功能异常会打破体内氧化磷酸化平衡，造成活性氧大量堆积，最终诱发卵泡闭锁[11]。与此同时，受损的线粒体还会引发卵母细胞成熟停滞、受精停止、胚胎发育受损，以及胚胎染色体非整倍体风险显著升高。
卵子数量下降
回顾性队列研究显示，随着年龄增加，获卵数量显著下降（<30岁18.5枚 vs. ≥45岁4.5枚，P<0.001）[12]。即便是卵巢储备正常的高育龄人群，其获卵数也显著低于年轻的卵巢储备减退人群[13]。
胚胎质量下降：回顾性队列研究提示，胚胎整倍体率随年龄增长而显著下降，从<35岁的36.24%降至≥40岁的20.63%，非整倍体率则从20.86%升至41.27%（P<0.0001）[14,15]。
子宫内膜容受性下降
综述提到，年龄增长影响子宫内膜容受性，高育龄促进子宫内膜细胞衰老。衰老引发“炎性衰老”，表现为慢性促炎反应增强及组织纤维化，最终导致蜕膜化和子宫内膜容受性缺陷[16]。
成功率下降
回顾性研究结果显示，年龄每增加1岁，累积活产率的优势比下降9.9%[17]。即使是使用供卵，40岁后种植失败率年增4.2%，流产率年增3.2%[18]。高育龄成为累积活产率降低的最显著预测因素。
多项专家共识明确，将安全实现单胎健康活产作为ART治疗的核心目标，结合患者情况，进行个体化的方案选择[19-22]。
高育龄女性的ART策略：应考虑时间对这一群体的重要性而选择合适助孕方式，PGT-A的应用仍存争议
中国高育龄不孕女性辅助生殖临床实践指南建议，对于≥40岁女性不建议行宫腔内人工授精（IUI），应直接进行体外受精（IVF）[23]。一项随机对照研究结果显示，立即进行IVF组妊娠率更高、周期更少[24]。
同时，中国高育龄不孕女性辅助生殖临床实践指南建议，38岁以上、存在反复种植失败或反复自然流产的女性，可选择胚胎植入前遗传学筛查（PGT-A）[1]。荟萃分析表明，PGT-A可提升35岁以上女性活产率（RR=1.29）[25]。但多中心随机对照研究发现，针对36~40岁女性，PGT-A无法显著改善累积活产率[26]。综合临床共识，PGT-A不降低整体受孕效率，可优化单次移植结局，同时减少多胎妊娠、降低流产风险、缩短备孕周期。临床需结合患者实际情况，个体化判断是否使用。
胚胎移植数量的决策：选择性单胚胎移植（eSET）成为趋势
2024年ESHRE指南推荐<38岁及≥38岁均行选择性单胚胎移植[27]。中国指南建议35~37岁预后良好者推荐实施选择性eSET[23]。多项回顾性研究显示，35岁及以上人群可考虑选择性单胚胎移植，可获得较好妊娠及活产结局，但需结合年龄、预后等进行综合考量[28-30]。
控制性促排卵（COS）是ART的核心环节，高育龄女性需从卵巢评估、方案选择、用药、扳机到黄体支持全流程优化，保障助孕效果。中国指南建议联合FSH、E2、AMH评估卵巢储备，主要用于预测卵巢反应而非生育结局[1]。系统综述显示，≥35岁患者增加获卵数对累积活产率的提升效应高于35岁以下患者[31]。
COS方案选择：优选GnRH拮抗剂方案
专家共识推荐：高育龄女性首选GnRH拮抗剂方案，也可根据卵巢功能选用短效激动剂方案[4]。GnRH拮抗剂方案周期短、卵巢过度刺激（OHSS）风险低、时间灵活。系列研究显示，相较于微刺激方案、PPOS方案等，GnRH拮抗剂方案的周期取消率低，缩短达活产时间（TTLB），获卵数及优质胚胎数更多[32-34]。
Gn启动剂量：建议225~300 IU启动
Gn启动剂量需根据年龄、基础窦卵泡、基础FSH和体表面积综合决定，专家共识推荐高育龄女性启动剂量为225~300 IU[35]。
Gn方案选择：r-hFSH+r-hLH联合治疗
国内外多项共识一致建议，35岁以上女性可考虑采用r-hFSH联合r-hLH治疗以改善妊娠结局。荟萃分析证实，35~40岁人群采用r-hFSH+r-hLH联合治疗后，种植率（OR=1.49，P=0.01）、临床妊娠率（OR=1.45，P=0.03）均显著优于r-hFSH单药治疗[36]。
2025年ESHRE研究显示，联合方案可提升卵母细胞质量和囊胚形成率，降低36岁以上女性的流产率[37]。2026年ASPIRE多中心回顾性队列研究表明，相较于hMG，r-hFSH+r-hLH联合治疗能改善胚胎质量、提升持续妊娠率，并缩短达活产的时间[38]。
联合治疗启动时机：尽早启动
多国研究：D1启动优于D6启动。一项前瞻性随机研究显示，在卵巢刺激第1天启动r-hFSH+r-hLH联合治疗组的种植率和临床妊娠率均显著高于第6天启动，提示早期启动更有利于提高卵母细胞质量和子宫内膜容受性[39]。
2026年中国回顾性研究：D1持续补充r-hLH可以显著改善高育龄（35~39岁）女性临床结局。结果显示，D1启动r-hFSH+r-hLH联合治疗组的着床率、临床妊娠率以及活产率显著高于灵活添加组。多因素回归分析证实，D1起始并持续治疗是改善妊娠结局的独立决定因素[40]。
扳机方案：双扳机更具优势
采用GnRH-a+hCG双扳机可获得更多的成熟卵母细胞和优质胚胎。随机对照研究及回顾性研究均证实，双扳机方案在提高卵母细胞质量、胚胎结局及妊娠结局方面更具优势[41-44]。
强化黄体支持：可选择黄体酮阴道缓释凝胶
高育龄子宫内膜反应性降低：随着年龄增长，子宫内膜的激素受体表达下调，导致子宫内膜对激素的反应性降低，从而影响胚胎着床和妊娠成功率[16]。
强化方案：回顾性研究显示，在高育龄患者中，与黄体酮软胶囊+地屈孕酮相比，黄体酮阴道缓释凝胶+地屈孕酮强化黄体支持组的妊娠率与活产率更高，且可显著降低早期流产率[45]。
1、高育龄女性的困境与挑战
高育龄（≥35岁）女性面临多重挑战，FSH和LH随着年龄的增长转变为以生物活性更低的糖基化亚型为主（FSH24和唾液酸化LH），与受体的结合能力减弱。此外卵子数量以及胚胎质量也随着年龄的增加而下降，导致高育龄女性妊娠成功率下降。
2、高育龄女性助孕的目标与策略选择
核心目标是安全地尽快获得单胎健康活产，对于高育龄女性优先选择IVF进行助孕。
3、高育龄女性的COS方案优化
选择常规激动剂或拮抗剂方案，COS第1天启动r-hFSH+r-hLH联合治疗可改善卵子、胚胎质量，提高临床妊娠率和活产率。
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专家简介
马黔红 教授
四川大学华西第二医院
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