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编者按丨近年来，随着我国女性婚育年龄的推迟，复发性流产（RSA）的患病率呈现逐年上升趋势。RSA病因复杂且异质性强，目前临床上RSA病因筛查及诊疗仍存在规范化不足的问题。值此岁末之际，妇产科在线特邀中山大学孙逸仙纪念医院张建平教授，围绕RSA生殖免疫诊疗核心，分享分级筛查与个体化用药经验，梳理2025年度分级筛查共识及新型免疫标志物的临床进展，并展望符合中国患者需求的全周期健康管理模式。
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一、RSA病因分层筛查与精准防控的关键进展
RSA病因复杂多样，临床实践中，建议患者在再次妊娠前完成既往流产相关病因筛查，通过孕前针对性调理与病因干预，可显著提升后续保胎成功率及活产率。但长期以来，RSA病因筛查缺乏统一共识，导致各医疗机构、临床医师的筛查内容差异较大，存在筛查项目不规范等问题。筛查过度易造成医疗资源浪费及患者经济负担加重，还可能引发过度治疗；筛查不足则可能导致病因隐匿，使部分病例成为“不明原因复发性流产”，丧失精准治疗的依据。因此，明确筛查原则、规范筛查内容，是推进RSA诊疗规范化推进的核心前提。
2025年，上海交通大学医学院附属仁济医院赵爱民教授、四川大学华西第二医院秦朗教授和高睿教授牵头制定了《复发性流产病因分级筛查临床实践中国专家共识》，其核心突破在于建立了分层筛查指引。
此前临床多采用“初步筛查+进一步筛查”两阶段模式，即优先筛查与流产存在明确循证医学关联的指标，如筛查不出原因，再结合个体情况开展深化筛查，以实现资源高效利用与病因精准定位。该共识在此基础上优化为三级筛查体系：一级为初步筛查，严格依据循证医学证据，覆盖与RSA关联性强的核心指标，共识中已明确列出具体项目；二级为深化筛查，针对一级筛查阴性病例，筛查与流产存在潜在关联但循证证据尚不充分的指标，为临床治疗提供补充依据；三级为探索性筛查，需在具备科研资质、获得课题立项且取得患者知情同意的前提下开展，主要用于临床科研场景。尽管共识不推荐在无科研立项情况下开展三级筛查，但临床中部分医疗机构在充分告知患者后仍有尝试，该分层体系为RSA病因探索提供了科学的管理框架。
同时，共识结合近年临床研究进展，对筛查内容进行了针对性调整。例如，胚胎染色体检查方面，传统染色体核型培养分析虽成本较低，但操作繁琐、检测成功率有限；随着基因测序技术发展，低深度全基因组拷贝数变异测序（CNV-Seq）已被推荐作为首选方案，仅在必要时开展进一步验证筛查。子宫动脉阻力检测方面，基于近年研究证实其与RSA的密切关联，已被纳入常规筛查项目。此外，血栓弹力图、部分风湿免疫指标的筛查建议，也结合循证医学证据进行了更新完善。
该共识为临床医师（尤其是初学者）及医疗机构提供了标准化筛查依据，既能有效规避过度检查与过度治疗，又能最大限度明确病因，对提升RSA患者再次妊娠的活产率具有重要意义，是近年RSA病因筛查领域的重大进展。
二、RSA用药的循证优化与个体化策略探索
目前尚无针对RSA用药的全新专家共识，但临床医师基于长期实践经验，形成了一系列循证优化与个体化用药策略，其中低分子肝素的应用最为成熟。低分子肝素在我国用于RSA保胎治疗已近20年，对血栓前状态所致RSA具有明确疗效，国内已出台相关专家共识规范其临床应用，具体适应证及用药方案如下。
（一）遗传性血栓前状态。遗传性血栓前状态与RSA的关联已得到证实，但致病基因存在种族与地域差异。我国临床数据显示，蛋白异常相关低蛋白血症是导致国人遗传性血栓前状态的主要原因，可引发血液高凝、静脉血栓形成，需全程抗凝治疗，低分子肝素为首选药物。此类患者自妊娠开始需持续用药至整个孕期，若孕期存在血栓高风险，产后需延续用药2~6周；有静脉血栓病史者，产后常规用药2~6周。
（二）获得性血栓前状态。与RSA关联最密切的是磷脂抗体相关异常，包括典型产科磷脂抗体综合征（OAPS）、非典型OAPS，以及磷脂抗体间歇性阳性（未达不典型综合征诊断标准）但反复流产的病例，此类患者均需抗凝治疗。部分患者孕前即需启动用药，并在孕期全程维持。根据磷脂综合征风险等级调整低分子肝素剂量，常规为每日4000~5000单位（每日2支）。由于磷脂综合征易伴随血小板聚集率升高，还可能诱发动脉血栓，临床常联合阿司匹林治疗。产后用药需根据血栓风险及既往血栓病史，延续2~6周。
针对不同类型磷脂抗体异常，用药疗程与剂量存在个体化差异：典型磷脂综合征患者需全程用药；非典型或低滴度磷脂抗体阳性者，可根据风险评估调整疗程，无需强制覆盖整个孕期，可选择12周、24周、30周等节点停药，剂量可降至每日1支（4000单位左右）。此外，高同型半胱氨酸血症也是临床常见的获得性血栓前状态，可诱发血液高凝并关联流产风险，需联合低分子肝素及阿司匹林治疗，但其疗程无需等同于磷脂综合征，若同型半胱氨酸水平经治疗恢复正常，可评估后停药，血栓前状态多可同步解除。
（三）风湿免疫疾病合并RSA。此类患者传统治疗以免疫抑制剂为主，但临床观察发现，风湿免疫疾病常合并血栓前状态，此类病例需在使用免疫抑制剂的同时，联合阿司匹林、低分子肝素等抗凝药物；若未合并血栓前状态，则无需常规抗凝，需结合个体病情评估决策。
近年研究发现，低分子肝素的取代基可调节妊娠早期细胞因子释放，影响胚胎着床、滋养细胞浸润与分化相关的基质金属蛋白酶、联蛋白等因子分泌，对改善胚胎着床环境、降低生化妊娠及流产风险具有潜在作用。该机制已得到理论证实，但缺乏充足循证医学证据支持常规应用。对于反复种植失败、反复生化妊娠且无血栓前状态的患者，可在无禁忌证、充分告知患者风险并获得知情同意后，小剂量试探性用药。
肿瘤坏死因子拮抗剂是近年新兴的治疗药物，目前尚未纳入RSA诊疗专家共识推荐，但对顽固性种植失败、难治性RSA具有一定临床价值。免疫紊乱引发的炎症介质（如白细胞介素、肿瘤坏死因子-α）过度分泌，可导致局部炎症反应亢进，抑制胚胎着床及滋养细胞生长，肿瘤坏死因子拮抗剂可针对性干预此类病理过程。部分研究显示，其可提升不明原因RSA的活产率，改善生化妊娠向临床妊娠的转化。
该药物的临床应用需严格把握指征：一是不明原因种植失败或RSA，且检测提示肿瘤坏死因子水平显著升高；二是子宫内膜异位症、子宫腺肌病合并反复着床失败或流产，且病因不明者；三是严重顽固性磷脂抗体综合征，经免疫抑制剂治疗效果不佳，可联合大剂量免疫球蛋白或肿瘤坏死因子拮抗剂提升疗效；四是严重活动期风湿免疫病，免疫抑制剂无法有效控制病情时，可辅助使用。此外，对于早期不明原因生化妊娠、血人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平增长迟缓者，部分医师会试探性用药，但因指征不明确，需充分沟通并排除禁忌证，如恶性肿瘤病史、乙型肝炎、结核感染（既往史或现症感染）等，避免因免疫力下降诱发感染或病情复发。
三、新型免疫标志物与功能检测技术的临床转化
近年，一批新型检测指标及技术逐步应用于RSA病因探索，为临床诊疗提供了补充依据，主要包括以下几类。
非标准磷脂抗体检测是重要突破。目前国际共识推荐的磷脂综合征核心检测指标为心磷脂抗体（acL）、β2糖蛋白1抗体（IgG/IgM型）及狼疮抗凝物（LA），但临床发现，多数产科磷脂综合征患者的上述标准指标呈阴性，而非标准磷脂抗体（如抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体等）阳性率更高。因此，对于高度怀疑磷脂综合征但标准指标阴性的患者，补充检测非标准磷脂抗体可减少漏诊，其在产科磷脂综合征诊疗中的补充或替代价值已得到临床认可。
风湿免疫指标检测进一步细化。既往仅针对抗核抗体进行定性或定量检测，近年研究表明，抗核抗体谱、补体、免疫球蛋白、干燥综合征相关抗体等指标的检测，可为不明原因RSA提供重要病因线索，助力精准定位免疫相关病因。
自然杀伤（NK）细胞检测的临床定位逐步调整。此前因循证证据不足，不推荐常规检测NK细胞数量及毒性；目前态度趋于温和，虽仍不纳入常规筛查，但对于不明原因RSA病例，在具备科研立项或临床探索需求、获得患者知情同意的前提下，可开展相关检测用于病因探索。
此外，叶酸基因型及活性检测、遗传性血栓前状态相关凝血基因分型检测等，虽暂未纳入RSA常规筛查项目，但对不明原因病例的病因探索具有一定参考价值，可作为个体化筛查的可选指标。
四、RSA患者全周期管理体系的构建与实践
RSA诊疗存在学科衔接痛点：生殖免疫专科医师资源有限，患者经保胎治疗成功后，多转入基层产科建卡随访，但产科医师对RSA病因及诊疗逻辑的认知水平参差不齐。若产科医师具备扎实的生殖免疫知识，且能与保胎医师有效沟通，可基于前期病因筛查结果开展针对性孕期管理；若缺乏相关认知，则易出现诊疗意见冲突、管理衔接不畅等问题。
构建全周期管理体系需从两方面发力：一是强化生殖免疫知识普及，面向全体产科医师开展RSA病因筛查、诊疗逻辑及孕期管理要点培训，使其即便不从事专科诊疗，也能明确患者既往流产病因及孕期监测重点，实现孕前保胎与孕期保健的无缝衔接，覆盖妊娠全程及产后随访；二是完善临床共识体系，制定RSA孕期保健专项共识，针对不同病因明确孕期管理规范，为产科医师提供可遵循的诊疗依据，推动全周期管理标准化、规范化。
五、生殖免疫领域前沿探索与未来展望
生殖免疫领域近年来发展迅速，但整体仍处于探索阶段，尚未达到成熟完善的诊疗水平。目前，优质诊疗中心对免疫性流产、RSA的诊治成功率已达90%以上，但仍有部分种植失败、流产病例无法明确病因并获得有效治疗，核心“瓶颈”在于免疫基础研究与临床转化的深度不足。
未来，需进一步强化生殖免疫基础研究与临床应用的融合，聚焦不明原因RSA、反复种植失败的免疫机制，突破现有诊疗局限，持续提升诊治成功率。干细胞技术、免疫因子调控、分子遗传学与分子免疫学等领域的研究，以及多学科协作模式的推进，将为生殖免疫学科发展注入新动力，推动RSA诊疗向更精准、更全面的方向迈进。
专家简介
中山大学孙逸仙纪念医院妇产科二级教授，一级主任医师，博士生导师
中华妇产科学会产科学组成员
兼任：中华围产医学会感染及免疫学组副组长
广东省健康教育协会第三届理事会副会长
广东省健康教育协会第三届理事会妇产科专委会主任委员
广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员
广东省医师协会围产医学会副主任委员
广东省医学会围产医学分会早产及流产学组组长等
担任：中华产科急诊电子杂志副主编
中华妇产科杂志、中华围产医学杂志、中国实用妇科与产科杂志等十余本杂志编委
主要研究领域为生殖免疫学和围产医学，尤其致力于复发性流产、试管婴儿多次失败及不明原因不孕的研究和诊疗工作
