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近期，北京大学人民医院王建六教授团队、中国医学科学院基础医学研究所王冬来教授团队合作在国际权威期刊Nature子刊《Oncogene》发表题为“FOXA2 sensitizes endometrial carcinoma to progestin-mediated conservative therapy by triggering PR transcriptional activation”的研究论文。
一、研究背景
子宫内膜癌（EC）是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，每年约有42万新发病例。流行病学数据显示，14%~25%的病例发生于绝经前女性，约5%的患者在40岁之前确诊，通常尚未完成生育。对于早期子宫内膜癌，口服孕激素（如醋酸甲羟孕酮MPA）进行保守治疗是保留生育功能的首选方案，约76%的患者可在12个月内获得完全缓解。
孕激素受体（PR）的表达水平与孕激素治疗敏感性密切相关——PR阳性患者的治疗响应率可达55.4%，而PR阴性患者仅为12.2%。如何有效恢复PR表达、克服孕激素耐药仍是临床面临的重大挑战。
团队前期研究发现，肥胖、高血压、糖尿病与子宫内膜癌保育疗效、复发风险密切相关，高BMI患者对孕激素治疗的反应较差，提示代谢因素可能影响保育治疗效果。然而，脂质代谢与PR表达之间的关系也未被充分探索。
二、研究内容
建立基于PR状态的预后分子特征
研究团队首先分析TCGA和GEO数据库，发现肿瘤组织中PR表达显著低于正常组织，且PR低表达与患者较差的总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFS）相关。随后，团队收集了北京大学人民医院19例子宫内膜癌样本（12例PR高表达，7例PR低表达），进行转录组测序分析。发现PR高表达肿瘤富集于雌激素信号通路和脂肪酸代谢相关通路；PR低表达肿瘤则表现出更强的侵袭和转移特征，与细胞-基质粘附、上皮细胞迁移及血管生成通路激活相关；PR阴性肿瘤常与预后较差的高拷贝数（CNH）亚型相关，研究团队进一步筛选出17个与PR状态相关的预后基因，构建了高准确度的分子分型特征（AUC > 0.9），可有效区分PR高/低表达患者。
FOXA2是PR表达的主要转录调控因子
通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）、ChEA3转录因子预测及多队列相关性分析，研究团队锁定了FOXA2作为PR的关键上游调控因子。单细胞RNA测序数据的SCENIC分析进一步证实，FOXA2的转录活性与PR表达水平显著正相关。
Western blot和qPCR证实：过表达FOXA2可显著上调PR蛋白和mRNA水平，敲低FOXA2则降低PR表达；ChIP-qPCR证实：FOXA2可直接结合PR启动子区域；双荧光素酶报告实验证实：FOXA2可激活含野生型结合位点的PR启动子活性，但无法激活FOXA2结合位点缺失的突变型启动子。
FOXA2重塑转录景观并抑制肿瘤进展，抑制脂肪酸合成可上调FOXA2进而增强PR表达单细胞测序分析揭示FOXA2表达与脂肪酸代谢呈强正相关。表型实验证实：FOXA2过表达会促进G0/G1期阻滞和凋亡、抑制细胞增殖、迁移和侵袭。TCGA数据显示，FOXA2高表达与较好的OS、DSS、PFS显著相关。
FOXA2敲低导致脂滴积累显著减少，且脂肪酸氧化相关基因（ACACA、ACADM、ACAT1、ACOX1、ECHS1、HADHA）表达下调。FDA批准的脂肪酸合成酶抑制剂奥利司他（Orlistat）处理可显著上调FOXA2和PR表达，减少FOXA2在Thr156位点的磷酸化（该磷酸化促进FOXA2降解）机制上，奥利司他通过抑制AKT活性稳定FOXA2蛋白。
奥利司他通过FOXA2增强子宫内膜癌对孕激素的敏感性
体外实验显示，FOXA2过表达可显著提高MPA敏感性评分，而FOXA2敲低则降低MPA敏感性。重要的是，PR过表达可挽救FOXA2敲低导致的MPA敏感性下降，证实了FOXA2-PR调控轴在维持孕激素敏感性中的关键作用。体内实验：在免疫缺陷小鼠皮下移植瘤模型中：对照组肿瘤：MPA联合奥利司他治疗显著抑制肿瘤生长（优于单药治疗）；FOXA2敲低组肿瘤：联合治疗未能产生协同增效作用，这一结果证实，奥利司他增强子宫内膜癌对MPA治疗敏感性的作用依赖于FOXA2。
（机制示意图。在子宫内膜癌中，孕激素受体（PR）表达下调是导致孕激素治疗抵抗的关键因素。转录因子FOXA2参与调控代谢与激素相关通路，可直接结合至PR基因启动子区域，增强其转录活性。奥利司他通过增强FOXA2对PR基因转录的激活作用，恢复PR表达，从而逆转子宫内膜癌的孕激素耐药。）
三、研究亮点及创新点
1、揭示FOXA2-PR调控轴的分子机制
本研究首次系统阐明FOXA2作为PR的直接转录激活因子，通过结合PR启动子激活其转录，为理解孕激素耐药的分子机制提供了新视角。
2、建立脂质代谢与激素受体表达的桥梁
创新性地将肿瘤内在脂质代谢调控与PR表达相联系，揭示了脂肪酸合成抑制→FOXA2稳定→PR上调的完整信号通路。
3、提出代谢干预克服孕激素耐药的新策略
首次发现FDA批准的减肥药物奥利司他可通过FOXA2依赖性机制恢复PR表达，为PR低表达子宫内膜癌患者提供了潜在的联合治疗方案。
4、构建高精度PR状态分子特征
基于17个与PR状态相关的预后基因，构建了高准确度的分子分型特征可准确预测PR状态，具有重要的临床转化价值，有助于优化患者分层和个体化治疗决策。
四、延伸知识
孕激素保守治疗：机遇与挑战
本研究团队围绕子宫内膜癌保育治疗开展系统研究，建立了以“抗雌激素、降糖、降钙、降脂”（“一抗三降”）为核心的新型治疗策略，通过改变肿瘤微环境抑制肿瘤生长。基于分子机制探索，团队牵头开展了二甲双胍联合孕激素治疗子宫内膜癌的国际多中心随机对照试验，证实二甲双胍可显著提高非典型增生患者的完全缓解率，并被多国诊疗指南引用。
同时，团队创新提出DEAR体重管理模式，将他汀类降脂药与孕激素联合应用于临床，并系统构建了以“逆转肿瘤、保留器官、保护功能、完成生殖”（4R理念）为指导的“筛—治—护—助—用”五位一体诊疗体系。依托多学科平台，实现完全缓解率达95%、妊娠率达52.8%，疗效国际领先。
在此基础上，团队进一步拓展了保育治疗的适应人群，创新性地将分子分型指导下的分层管理策略应用于中分化、肌层浸润及复发患者，使这些传统上难以保留生育功能的患者群体也取得了较高的完全缓解率。
本研究通过对子宫内膜癌进行转录组分析，识别出17个与PR状态相关的预后基因，构建了高准确度的分子分型特征，可准确预测PR状态及孕激素治疗效果，具有重要的临床转化价值，有助于优化患者分层和个体化治疗决策。目前，团队正基于上述分子机制研究成果，开展针对FOXA2-PR轴及相关联合治疗策略的前瞻性临床试验，旨在为子宫内膜癌患者提供更多元、更精准的保育治疗新选择。
FOXA2：从发育调控到肿瘤抑制
FOXA2（Forkhead box protein A2）属于叉头转录因子家族，在胚胎发育、器官形成和代谢调控中发挥关键作用。在肝脏中，FOXA2是维持代谢稳态的核心调节因子，可调控糖异生、脂肪酸氧化和酮体生成。既往研究表明，胰岛素通过Akt介导的磷酸化促进FOXA2核输出和降解，从而抑制其转录活性。
在子宫内膜癌中，FOXA2被认为是一种肿瘤抑制因子。Sahoo等人2022年在Journal of Clinical Investigation发表的研究显示，FOXA2可通过调控增强子活性抑制子宫内膜癌发生和上皮-间质转化（EMT）。本研究进一步拓展了FOXA2的功能，揭示其在激素受体调控和治疗敏感性中的关键作用。
奥利司他：从减肥药到抗癌药
奥利司他是FDA批准的胃肠道脂肪酶抑制剂，通过阻止膳食脂肪吸收用于肥胖治疗。然而，近年来研究发现奥利司他还具有直接的抗肿瘤活性——它可抑制脂肪酸合成酶（FASN），而FASN在多种肿瘤中高表达并促进脂质从头合成。为什么肥胖的患者治疗效果更差？本研究提供了一个可能的解释：肥胖常伴随胰岛素抵抗，体内胰岛素水平升高会激活AKT信号通路，导致FOXA2被磷酸化后“失活”或降解。FOXA2功能下降，PR表达随之减少，孕激素这把“钥匙”就找不到足够的“锁”来发挥作用了。
奥利司他的作用恰恰是“逆转”这一过程：抑制AKT→稳定FOXA2→上调PR→恢复孕激素敏感性。这也提示我们，对于肥胖的子宫内膜癌患者，代谢管理可能是提高治疗效果的重要一环。
五、科研思维积累
1、多组学整合驱动机制发现研究团队巧妙整合了bulk RNA-seq、单细胞转录组、ChIP-seq及多个公共数据库，通过WGCNA、SCENIC等生物信息学方法系统筛选关键调控因子，展现了现代肿瘤学研究的范式。
2、临床问题导向的转化研究从“如何克服孕激素耐药”这一临床痛点出发，逐步深入分子机制，最终落脚于FDA批准药物的联合应用，体现了从床边到实验室再回到床边的转化医学思路。
3、代谢-激素信号交叉调控研究揭示了脂质代谢与激素受体表达的内在联系，为理解肿瘤代谢重编程与治疗耐药提供了新视角，也启示我们在肿瘤治疗中需要综合考虑代谢因素。
注：北京大学人民医院王建六教授和周静怡副研究员为本文共同通讯作者，北京大学人民医院博士研究生刘洁和中国医学科学院基础医学研究所博士研究生宁静源为该论文共同第一作者。
通讯作者简介：
王建六教授
北京大学人民医院
主任医师，教授，博士生导师现任北京大学人民医院党委书记医疗副院长，妇产科疾病研究所所长兼任中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员中华预防医学会生育力保护分会候任主委中国研究型医院学会妇产科学专业委员会主任委员
长期坚持妇产科医、教、研一线工作，重点研究方向为妇科恶性肿瘤诊疗和肿瘤患者生育力保护。承担国家级及省部级课题40余项，发表学术论文（一作/通讯）500余篇，获省部级科技成果一等奖7项，编写专著43部。
创办Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine杂志并担任主编。国务院特殊津贴专家，获全国卫生健康系统先进工作者、首届国家杰出医师、吴阶平-杨森医学药学奖、科学中国人、全国杰出教学奖和全国宝钢教育奖-高校教师特等奖等。
周静怡教授
北京大学人民医院
北京大学人民医院新体制预聘助理教授、副研究员妇科肿瘤研究室副主任、硕士生导师2009年毕业于中国医科大学，获医学学士学位；2014年获北京大学医学部理学博士学位，同年起在北京大学人民医院妇产科工作，主要从事子宫内膜癌分子机制及临床转化研究。其原创性研究成果以第一或通讯作者发表于Advanced Science、BJOG、Autophagy、PNAS等期刊，曾获北京市科学技术二等奖（2016）、中华医学科技成果一等奖（2018、2024）。研究成果被编入科技部重点图书及高校教材，并面向本科生开设公选课《医学基础研究之趣》。
第一作者简介：
刘洁博士
北京大学人民医院
北京大学人民医院博士研究生，主要研究方向为子宫内膜癌孕激素治疗。以第一作者身份在Chinese Medical Journal，Fundamental Research，Oncogene等期刊发表研究。
宁静源博士中国医学科学院
基础医学研究所中国医学科学院基础医学研究所博士研究生，专攻单细胞和空间多组学生物信息学分析。已在Nature Communications、iMeta、Lancet Microbe、Lancet Primary Care、Oncogene、Molecular Cancer、Joint Commission International、PNAS等期刊发表术论文。
